Enhanced cGAS-STING-dependent interferon signaling associated with mutations in ATAD3A
Alice Lepelley
(1)
,
Erika Della Mina
(1)
,
Erika van Nieuwenhove
(2, 3)
,
Lise Waumans
(2)
,
Sylvie Fraitag
(4)
,
Gillian Rice
(5)
,
Ashish Dhir
(6)
,
Marie-Louise Frémond
(1)
,
Mathieu P Rodero
(1)
,
Luis Seabra
(1)
,
Edwin Carter
(6)
,
Christine Bodemer
(7, 4)
,
Daniela Buhas
(8, 9)
,
Bert Callewaert
(10)
,
Pascale de Lonlay
(11, 7)
,
Lien de Somer
(3, 2)
,
David Dyment
(12)
,
Fran Faes
(13)
,
Lucy Grove
(14)
,
Simon Holden
(15)
,
Marie Hully
(4)
,
Manju Kurian
(16)
,
Hugh Mcmillan
(17)
,
Kristin Suetens
(18)
,
Henna Tyynismaa
(19)
,
Stéphanie Chhun
(11, 4, 20)
,
Timothy Wai
(21)
,
Carine Wouters
(2, 22)
,
Brigitte Bader-Meunier
(7, 4)
,
Yanick Crow
(1, 23)
1
Equipe Inserm U1163 -
Laboratory of neurogenetics and neuroinflammation
2 UZ Leuven - Universitair Ziekenhuis Leuven
3 KU Leuven - Catholic University of Leuven = Katholieke Universiteit Leuven
4 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
5 University of Manchester [Manchester]
6 Edin. - University of Edinburgh
7 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
8 MUHC - McGill University Health Center [Montreal]
9 McGill University = Université McGill [Montréal, Canada]
10 UGENT - Universiteit Gent = Ghent University
11 INEM - UM 111 (UMR 8253 / U1151) - Institut Necker Enfants-Malades
12 CHEO - Children's hospital of Eastern Ontario Research Institute [Ottawa, canada]
13 Ghent University Hospital
14 WSHFT - West Suffolk Hospital Foundation Trust [Bury St Edmunds, UK]
15 Addenbrooke's Hospital
16 Institute of Child Health [London]
17 University of Ottawa [Ottawa]
18 University Hospitals Leuven [Leuven]
19 Helsingin yliopisto = Helsingfors universitet = University of Helsinki
20 Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité
21 G5 Biologie mitochondriale – Mitochondrial biology
22 Rega Institute for Medical Research [Leuven, België]
23 University of Glasgow
2 UZ Leuven - Universitair Ziekenhuis Leuven
3 KU Leuven - Catholic University of Leuven = Katholieke Universiteit Leuven
4 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
5 University of Manchester [Manchester]
6 Edin. - University of Edinburgh
7 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
8 MUHC - McGill University Health Center [Montreal]
9 McGill University = Université McGill [Montréal, Canada]
10 UGENT - Universiteit Gent = Ghent University
11 INEM - UM 111 (UMR 8253 / U1151) - Institut Necker Enfants-Malades
12 CHEO - Children's hospital of Eastern Ontario Research Institute [Ottawa, canada]
13 Ghent University Hospital
14 WSHFT - West Suffolk Hospital Foundation Trust [Bury St Edmunds, UK]
15 Addenbrooke's Hospital
16 Institute of Child Health [London]
17 University of Ottawa [Ottawa]
18 University Hospitals Leuven [Leuven]
19 Helsingin yliopisto = Helsingfors universitet = University of Helsinki
20 Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité
21 G5 Biologie mitochondriale – Mitochondrial biology
22 Rega Institute for Medical Research [Leuven, België]
23 University of Glasgow
Alice Lepelley
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762742
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Erika Della Mina
- Fonction : Auteur
- PersonId : 791248
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Erika van Nieuwenhove
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1276175
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Lise Waumans
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1276176
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Sylvie Fraitag
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1276177
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Gillian Rice
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767243
- ORCID : 0000-0002-4223-0571
Ashish Dhir
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1276178
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Marie-Louise Frémond
- Fonction : Auteur
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Mathieu P Rodero
- Fonction : Auteur
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Luis Seabra
- Fonction : Auteur
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Edwin Carter
- Fonction : Auteur
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Christine Bodemer
- Fonction : Auteur
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Daniela Buhas
- Fonction : Auteur
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Bert Callewaert
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1260766
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Pascale de Lonlay
- Fonction : Auteur
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Lien de Somer
- Fonction : Auteur
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David Dyment
- Fonction : Auteur
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Fran Faes
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1276183
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Lucy Grove
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1276184
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Simon Holden
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1276185
- ORCID : 0000-0002-9707-2320
Marie Hully
- Fonction : Auteur
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- ORCID : 0000-0002-1742-3590
Manju Kurian
- Fonction : Auteur
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Hugh Mcmillan
- Fonction : Auteur
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Kristin Suetens
- Fonction : Auteur
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Henna Tyynismaa
- Fonction : Auteur
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Stéphanie Chhun
- Fonction : Auteur
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Timothy Wai
- Fonction : Auteur
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Carine Wouters
- Fonction : Auteur
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Brigitte Bader-Meunier
- Fonction : Auteur
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Yanick Crow
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- Fonction : Auteur correspondant
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Résumé
Mitochondrial DNA (mtDNA) has been suggested to drive immune system activation, but the induction of interferon signaling by mtDNA has not been demonstrated in a Mendelian mitochondrial disease. We initially ascertained two patients, one with a purely neurological phenotype and one with features suggestive of systemic sclerosis in a syndromic context, and found them both to demonstrate enhanced interferon-stimulated gene (ISG) expression in blood. We determined each to harbor a previously described de novo dominant-negative heterozygous mutation in ATAD3A, encoding ATPase family AAA domain–containing protein 3A (ATAD3A). We identified five further patients with mutations in ATAD3A and recorded up-regulated ISG expression and interferon α protein in four of them. Knockdown of ATAD3A in THP-1 cells resulted in increased interferon signaling, mediated by cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) and stimulator of interferon genes (STING). Enhanced interferon signaling was abrogated in THP-1 cells and patient fibroblasts depleted of mtDNA. Thus, mutations in the mitochondrial membrane protein ATAD3A define a novel type I interferonopathy.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)
Licence : Copyright (Tous droits réservés)
Licence : Copyright (Tous droits réservés)