16p13.11 microduplication in 45 new patients: refined clinical significance and genotype–phenotype correlations
Laïla Allach El Khattabi
(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7)
,
Solveig Heide
(1, 2, 3, 5, 4)
,
Jean-Hubert Caberg
(8, 9)
,
Joris Andrieux
(10, 11)
,
Martine Doco Fenzy
(12, 13)
,
Caroline Vincent-Delorme
(11)
,
Patrick Callier
(14)
,
Sandra Chantot-Bastaraud
(15)
,
Alexandra Afenjar
(16)
,
Odile Boute-Benejean
(17)
,
Marie Pierre Cordier
(18)
,
Laurence Faivre
(19)
,
Christine Francannet
(20, 21)
,
Marion Gérard
(22, 23)
,
Alice Goldenberg
(24)
,
Alice Masurel-Paulet
(14)
,
Anne Mosca-Boidron
(21)
,
Nathalie Marle
(25)
,
Anne Moncla
(26)
,
Nathalie Le Meur
(24)
,
Michèle Mathieu-Dramard
(27, 28)
,
Ghislaine Plessis
(29)
,
Gaetan Lesca
(30)
,
Massimiliano Rossi
(18)
,
Patrick Edery
(31)
,
Andrée Delahaye-Duriez
(32)
,
Loïc de Pontual
(33, 32)
,
Anne Claude Tabet
(34, 35)
,
Aziza Lebbar
(1, 2, 4, 3, 5)
,
Lesley Suiro
(36)
,
Christine Ioos
(36)
,
Abdelhafid Natiq
(37)
,
Siham Chafai Elalaoui
(37)
,
Chantal Missirian
(26, 30)
,
Aline Receveur
(38)
,
Caroline François-Fiquet
(39, 40)
,
Pascal Garnier
,
Catherine Yardin
(41, 42)
,
Cécile Laroche
(43)
,
Philippe Vago
(44, 45)
,
Damien Sanlaville
(31)
,
Jean Michel Dupont
(1, 5, 2, 4, 3, 7, 6)
,
Brigitte Benzacken
(34, 32)
,
Eva Pipiras
(32)
1
Hôpital Cochin [AP-HP]
2 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
3 USPC - Université Sorbonne Paris Cité
4 UPD5 Médecine - Université Paris Descartes - Faculté de Médecine
5 AP-HP - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
6 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
7 DRC - [Institut Cochin] Département Développement, Reproduction et Cancer
8 Service de génétique
9 CHU-Liège - Centre Hospitalier Universitaire de Liège
10 Laboratoire de Génétique Médicale
11 Hôpital Jeanne de Flandre [Lille]
12 CHU Reims - Hôpital universitaire Robert Debré [Reims]
13 IFR53
14 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
15 CHU Trousseau [APHP]
16 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
17 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
18 HCL - Hospices Civils de Lyon
19 GAD - Génétique des Anomalies du Développement
20 Unité de Génétique Médicale
21 CHU Dijon
22 Service de génétique
23 Hôpital Côte de Nacre [CHU Caen]
24 Service de génétique [Rouen]
25 Laboratoire de cytogénétique (CHU de Dijon)
26 Département de génétique médicale [Hôpital de la Timone - APHM]
27 Service de génétique médicale
28 CHU Amiens-Picardie
29 Service de Génétique [CHU Caen]
30 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
31 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
32 Hôpital Jean Verdier [AP-HP]
33 Inserm U393 - Handicaps génétiques de l'enfant
34 Département de génétique
35 AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré [Paris]
36 Hôpital Raymond Poincaré [AP-HP]
37 Département de Génétique Médicale [INH Rabat]
38 Service d'histologie, embryologie et cytogénétique [Béclère]
39 Hôpital Maison Blanche
40 Hôpital Robert Debré
41 ERMA - Equipe de Recherche Médicale Appliquée
42 XLIM-BIO-INGENIERIE - BIO-INGENIERIE
43 Service de Pédiatrie médicale [CHU Limoges]
44 Génétique Médicale
45 IMoST - Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques
2 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
3 USPC - Université Sorbonne Paris Cité
4 UPD5 Médecine - Université Paris Descartes - Faculté de Médecine
5 AP-HP - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
6 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
7 DRC - [Institut Cochin] Département Développement, Reproduction et Cancer
8 Service de génétique
9 CHU-Liège - Centre Hospitalier Universitaire de Liège
10 Laboratoire de Génétique Médicale
11 Hôpital Jeanne de Flandre [Lille]
12 CHU Reims - Hôpital universitaire Robert Debré [Reims]
13 IFR53
14 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)
15 CHU Trousseau [APHP]
16 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
17 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
18 HCL - Hospices Civils de Lyon
19 GAD - Génétique des Anomalies du Développement
20 Unité de Génétique Médicale
21 CHU Dijon
22 Service de génétique
23 Hôpital Côte de Nacre [CHU Caen]
24 Service de génétique [Rouen]
25 Laboratoire de cytogénétique (CHU de Dijon)
26 Département de génétique médicale [Hôpital de la Timone - APHM]
27 Service de génétique médicale
28 CHU Amiens-Picardie
29 Service de Génétique [CHU Caen]
30 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
31 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
32 Hôpital Jean Verdier [AP-HP]
33 Inserm U393 - Handicaps génétiques de l'enfant
34 Département de génétique
35 AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré [Paris]
36 Hôpital Raymond Poincaré [AP-HP]
37 Département de Génétique Médicale [INH Rabat]
38 Service d'histologie, embryologie et cytogénétique [Béclère]
39 Hôpital Maison Blanche
40 Hôpital Robert Debré
41 ERMA - Equipe de Recherche Médicale Appliquée
42 XLIM-BIO-INGENIERIE - BIO-INGENIERIE
43 Service de Pédiatrie médicale [CHU Limoges]
44 Génétique Médicale
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- IdRef : 059247878
Jean Michel Dupont
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Résumé
Background: The clinical significance of 16p13.11 duplications remains controversial while frequently detected in patients with developmental delay (DD), intellectual deficiency (ID) or autism spectrum disorder (ASD). Previously reported patients were not or poorly characterised. The absence of consensual recommendations leads to interpretation discrepancy and makes genetic counselling challenging. This study aims to decipher the genotype-phenotype correlations to improve genetic counselling and patients' medical care.
Methods: We retrospectively analysed data from 16 013 patients referred to 12 genetic centers for DD, ID or ASD, and who had a chromosomal microarray analysis. The referring geneticists of patients for whom a 16p13.11 duplication was detected were asked to complete a questionnaire for detailed clinical and genetic data for the patients and their parents.
Results: Clinical features are mainly speech delay and learning disabilities followed by ASD. A significant risk of cardiovascular disease was noted. About 90% of the patients inherited the duplication from a parent. At least one out of four parents carrying the duplication displayed a similar phenotype to the propositus. Genotype-phenotype correlations show no impact of the size of the duplicated segment on the severity of the phenotype. However, NDE1 and miR-484 seem to have an essential role in the neurocognitive phenotype.
Conclusion: Our study shows that 16p13.11 microduplications are likely pathogenic when detected in the context of DD/ID/ASD and supports an essential role of NDE1 and miR-484 in the neurocognitive phenotype. Moreover, it suggests the need for cardiac evaluation and follow-up and a large study to evaluate the aortic disease risk.