Impact of translational activity on colon cancer cell phenotype
Étude de l'impact de l'activité traductionnelle sur le phénotype tumoral dans le cancer du côlon
Résumé
Despite significant advances in diagnostics and treatment, colorectal cancer (CRC) remains a major cause of mortality worldwide and occurrence of metastasis represents the primary cause of death. Metastasis process, chemoresistance and tumor recurrence is powered by a minor subpopulation of tumor cells endowed with self‐renewal and multi‐lineage differentiation ability: the cancer stem cells (CSC).Translation of mRNA into protein is the final step in gene-expression process, which mediates the formation of the translatome from genomic information. Several mechanisms, such as signaling pathways, translation factors availability, alternative open reading frame and alternative initiation pathways account for real time translatome remodeling. Moreover, an emerging concept suggests that ribosome is heterogeneous and can be "reprogrammed". These "specialized ribosomes" would preferentially engage certain mRNA at the expense of others and therefore drive cell phenotype and favor cell adaptation. Many studies have correlated deregulation of both translation machinery composition and activity with cancer initiation and evolution. From that perspective, CSC might well represent a perfect model to test whether the translation apparatus takes an active part in tumor initiation, progression, and metastasis. Our goal is to demonstrate that protein synthesis is differentially regulated depending on cancer cell subpopulation and determine whether ribosomal heterogeneity could influence tumoral evolution and plasticity. In a long run, we envision the development of novel therapies based on specific targeting of translational control in CSC.
Avec près d’un million de nouveaux cas par an à travers le monde, le cancer colorectal est un problème de santé publique majeur. Il est la 2ème cause de mortalité par cancer en France, ce fort taux de mortalité étant relié à un pourcentage important de récidives et de métastases. L’hétérogénéité tumorale, la dissémination, la résistance aux traitements et la récidive seraient notamment dues à une population particulière de cellules tumorales appelées cellules souches cancéreuses (CSC). Ces cellules sont dotées d’une capacité d’adaptation extraordinaire et la compréhension des mécanismes moléculaires sous-tendant cette plasticité cellulaire est un objectif majeur pour concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques les ciblant spécifiquement. La synthèse protéique joue un rôle clé dans la carcinogénèse : d’une part, une synthèse protéique élevée est nécessaire à la prolifération des cellules tumorales, d’autre part, la traduction sélective favorise l’expression de protéines pro-oncogéniques. Considéré pendant des années comme un acteur passif de la traduction, le ribosome semblerait jouer un rôle majeur dans la régulation de la synthèse protéique. En effet, des études récentes ont montré que la composition du ribosome était « flexible » et permettrait de favoriser la traduction de certains ARN messager (ARNm). De plus, l’expression de certaines protéines ribosomiques (PR) varie entre le tissu sain et le tissu cancéreux, parfois même entre la tumeur initiale et la métastase. Ce projet vise à déterminer de quelle manière le contrôle traductionnel intervient dans plusieurs étapes clé du cancer colorectal, en se focalisant tout particulièrement sur l’acquisition ou la perte de propriétés propres aux CSC. Cette étude permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires exploités par les CSC afin de résister aux traitements et s’adapter à leur environnement. De plus, ce projet pourrait mettre en évidence un rôle exercé par certaines protéines ribosomiques dans le contrôle traductionnel, à travers la filtration des ARNm par le ribosome. A plus long terme, il pourrait déboucher sur le développement de nouveaux traitements permettant de cibler spécifiquement la machinerie traductionnelle des CSC.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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