Characterization of brain defects in the mouse model of Incontinentia Pigmenti , a genetic disease linked to the NF-kB pathway
Caractérisation des défauts cérébraux chez le modèle murin d'Incontinentia Pigmenti, maladie génétique liée à la voie NF-κB
Résumé
Incontinentia pigmenti (IP, OMIM # 308300) is an X-linked genetic disease which is lethal in boys. In girls, it causes
a skin disease that begins soon after birth and evolves along a complex sequence of events involving inflammation, cell
hyperproliferation and apoptosis. IP patients can also suffer from ocular, dental and brain anomalies. Brain defects affect about
30% of patients and are characterized by epilepsy and cognitive/motor disorders. The IP-causing gene encodes the protein
NEMO, an essential component of the signaling pathway NF-κB that regulates immunity, inflammation, proliferation and cell
death process. In approximately 70% of IP patients, the same chromosomal rearrangement eliminates almost completely the
NEMO gene, generating a loss of activation of the NF-κB pathway. Invalidation of the gene in Nemo mice (Nemo +/- females)
provides a model for the study of the cutaneous events observed in IP patients.
In order to better define the IP brain anomalies of patients and their origin, which remains obscure, we analyzed the
brains of Nemo +/- mice. We show here, using a MRI protocol adapted for brain of seven days (P7), that anomalies are detected
in a fraction of the samples. These anomalies are heterogeneous and localized in a non-specific manner, as in humans. They
include diffuse hemorrhagic areas, cavities and atrophy of the corpus callosum. This demonstrates the usefulness of the murine
system Nemo +/- to also study the IP patient's brain defects. Interestingly, these brain lesions can be detected before birth, at
day 18 of development, and are not caused by a neuron, astrocyte or oligodendrocyte dysfunction. Using an immune approach
coupled to an in toto analysis of P7 brain after treating them by chemicals to induce their transparency (iDISCO technique) we
detected vascular anomalies, suggesting that this compartment causes the brain defects in IP patients.
Incontinentia pigmenti (IP, OMIM # 308300) est une maladie génétique liée au chromosome X qui est létale chez les
garçons. Chez les filles, une dermatose débute peu après la naissance et évolue selon une séquence complexe d’événements
associant de l’inflammation, de l’hyperprolifération cellulaire et de l’apoptose. En dehors de ce problème cutané, les patientes
IP peuvent aussi souffrir d’anomalies oculaires, dentaires et cérébrales. Les défauts cérébraux affectent environ 30% des
patientes et se caractérisent par de l’épilepsie et des troubles cognitifs et moteurs. Le gène causant IP code pour la protéine
NEMO, un composant essentiel de la voie de signalisation NF- B, qui régule les processus immunitaires, inflammatoires,
ainsi que la prolifération et la mort cellulaire. Chez approximativement 70% des patientes IP, le même réarrangement
chromosomique élimine presque intégralement le gène NEMO, générant une perte d’activation de la voie NF- B.
L’invalidation du gène Nemo chez la souris (femelles Nemo +/-) fournit un modèle pour l’étude de la dermatose associée à IP
en récapitulant les évènements cutanés observés chez les patientes.
Dans le but de mieux définir les anomalies cérébrales des patientes IP ainsi que leur origine qui reste obscure, nous
avons analysé le cerveau des souris Nemo +/-. Nous montrons ici, en utilisant un protocole d’IRM adapté à des cerveaux de
sept jours (P7), que des anomalies sont détectées dans une fraction des échantillons. Ces anomalies sont hétérogènes et
localisées de manière aspécifique, comme chez l’homme. Elles incluent des zones hémorragiques diffuses, des cavités et de
l’atrophie du corps calleux. Cela démontre l’utilité du système murin Nemo +/- pour étudier également les défauts cérébraux
des patientes IP. De manière intéressante, ces lésions cérébrales peuvent être détectées avant la naissance, au jour 18 du
développement, et ne sont pas causées par un dysfonctionnement neuronal, astrocytaire ou des oligodendrocytes. Utilisant une
approche immunitaire couplée à une analyse in toto de cerveaux P7 rendus transparents (Technique 3DISCO), nous avons
détecté des anomalies vasculaires qui suggèrent que ce compartiment serait à l’origine des défauts cérébraux des patientes IP.