La méthylation des lysines est une modification post-traductionnelle participant à une régulation dynamique et précise des voies de signalisation cellulaire. Initialement caractérisée au sein des histones et associée à différents mécanismes épigénétiques, la méthylation des lysines est aujourd’hui connue pour affecter l’ensemble du protéome. Au cours des vingt dernières années, les exemples démontrant le rôle essentiel de cette signalisation au cours de processus biologiques fondamentaux se sont multipliés. Par conséquent, la dérégulation des différents acteurs de cette signalisation a été causalement impliquée dans de nombreuses pathologies humaines, telles que les maladies neurodégénératives et les cancers.Au sein de cette signalisation, nous retrouvons les acteurs pouvant influer sur l’abondance de cette marque, c’est-à-dire les lysine-méthyltransférases, apposant le groupe méthyl sur la lysine, et les lysine-déméthylases, assurant son éviction. Le signal porté par le groupe méthyl est généralement transduit en réponse biologique par différentes classes de protéines, pouvant spécifiquement interagir avec cette modification, que l’on appelle les lecteurs.Au cours de ma thèse, je me suis intéressé à la lysine méthyltransférase SMYD2. Cette enzyme, du fait de sa nature promiscuiste, c’est-à-dire pouvant accommoder un grand nombre de substrats, représentait un défi particulièrement intéressant. Par ailleurs, les différents rapports faisant état de sa dérégulation au cours de la tumorigénèse, en particulier mammaire, laissaient transparaître son fort potentiel thérapeutique. Le leitmotiv qui a rythmé les différentes étapes de ma thèse s’est donc orchestré autour de l’étude du rôle de SMYD2 au cours de la progression du cancer du sein.J’ai pu observer in vivo que SMYD2 n'influençait pas la croissance tumorale primaire, mais était en revanche un facteur essentiel durant la dissémination métastatique du cancer du sein. L’exploration des différents substrats de SMYD2 par protéomique a permis de mettre en évidence la protéine BCAR3, comme acteur principal dans cette fonction pro-métastatique. Mécanistiquement, j’ai montré que la méthylation de BCAR3 servait de point d’ancrage à une famille de remodeleurs du cytosquelette d’actine, les FMNLs. Via des analyses structurales, l’existence d’un nouveau domaine de lecture des lysines méthylées, situé sur le domaine régulateur des FMNLs, a été mis en évidence. Et en effet, cet ancrage à BCAR3 méthylé participait à réguler la localisation des FMNLs, en les concentrant au niveau du lamellipode, une structure essentielle à la migration mésenchymateuse. J’ai pu montrer par la suite que cette signalisation contribuait à promouvoir les capacités invasives des cellules tumorales mammaires et accélérer leur dissémination métastatique in vivo. Enfin, le potentiel thérapeutique de l’inhibition pharmacologique de SMYD2 a été démontré dans le cadre de la prévention des métastases. L’inhibition de SMYD2 dans différents modèles, notamment de xénogreffes dérivées de patientes, permettait en effet de prévenir la colonisation métastatique des cellules tumorales.Au cours de ma thèse, j’ai donc caractérisé une signalisation par méthylation des lysines complète, un axe impliquant les protéines SMYD2-BCAR3-FMNLs, et son rôle central dans la dissémination métastatique mammaire. Le nouveau domaine de lecture de la méthylation sur les formines FMNLs fera l’objet d’analyses structurales plus poussées afin de mettre au point des molécules pouvant bloquer cette fonction, telles que des peptidomimétiques. L’utilisation de la méthylation de BCAR3 comme biomarqueur dans les cancers agressifs sera également à l’étude. Enfin, le potentiel thérapeutique et préventif de l’inhibition de SMYD2 dans la lutte contre les métastases sera poursuivi dans des analyses précliniques et translationnelles.