Characterization of cellular 3D models of chordoma and evaluation of a radiosensitizing approach
Validation de modèles 3D de chordome et preuves de concept in vitro d’une stratégie radiosensibilisante
Résumé
Chordomas are rare slow growing tumors of the axial skeleton. These tumors are locally aggressive, refractory to conventional therapies, and currently untreatable. Radical surgery and radiations remain the first-line treatments. Despite these aggressive treatments, chordomas often recur and second-line treatment options are limited. The mechanisms underlying chordoma radioresistance remain unknown, although several radioresistant cancer cells have been shown to respond favorably to aldehyde dehydrogenase (ALDH) inhibition. The study of chordoma has been delayed by small patient cohorts and few available models due to the scarcity of these tumors. We thus determined i) the transcriptomic signature of a cohort of 13 chordomas samples by RNA sequencing; ii) created cellular 3D models of chordoma by using low-adherence culture systems and iii) determined whether pharmacologically inhibiting ALDH increased their radiosensitivity. We found that chordoma samples have a unique transcriptomic signature characterized by a strong expression of hypoxia and glycolysis signaling pathways. Moreover, 3D cellular models of chordoma (derived from primary, relapse and metastatic tumors) reproduce histological and gene expression features of the disease. The metastatic, relapse and primary spheroids displayed high, medium and low radioresistance, respectively. Finally, inhibiting ALDH decreased the radioresistance in all three models.
Les chordomes sont de rares tumeurs du squelette axial à croissance lente qui sont très agressives localement et ont un potentiel métastatique modéré. Ces tumeurs sont résistantes aux thérapies conventionnelles et restent à ce jour sans traitement spécifique. La prise en charge des patients consiste en une résection chirurgicale de la tumeur avec pour objectif d’obtenir des marges saines, accompagnée de radiothérapie à hautes doses. Malgré cette première ligne de traitement agressive, les récidives locales sont fréquentes et les options de traitement de seconde ligne sont limitées. Les mécanismes de radiorésistance restent à ce jour inconnus. L’étude des chordomes est rendue difficile par sa rareté qui est reflétée par le faible nombre d’analyses omiques réalisées, souvent sur de faibles cohortes, et par le manque de modèles d’étude. Ce projet de thèse avait donc pour objectifs : i) de compléter la signature transcriptomique des chordomes en le comparant aux autres sarcomes, ii) de développer et de caractériser des modèles cellulaires 3D dans le but iii) d’évaluer la faisabilité d’une approche radiosensibilisante dans ces tumeurs. Cette étude a montré que le chordome a un répertoire d’expression génique spécifique, qui repose sur une forte activité des voies de signalisation de l’hypoxie et de la glycolyse. Ces travaux ont également montré que les modèles cellulaires 3D de chordome établis sont représentatifs de la maladie en termes d’d’histologie, d’expression génique et de résistance à la radiothérapie. Enfin, cette étude a montré le bénéfice d’une approche radiosensibilisante dans le chordome par l’inhibition de l’activité aldéhyde déshydrogénase.
Origine : Version validée par le jury (STAR)