Etude du biais de différenciation pro-inflammatoire des lymphocytes T CD4+ naïfs dans le modèle de spondyloarthrite du rat transgénique pour le HLA-B27 - Inserm - Institut national de la santé et de la recherche médicale Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Elucidating the pro-inflammatory bias of CD4+ T lymphocytes in the HLA-B27 transgenic rat model of spondyloarthritis

Etude du biais de différenciation pro-inflammatoire des lymphocytes T CD4+ naïfs dans le modèle de spondyloarthrite du rat transgénique pour le HLA-B27

Bilade Cherqaoui

Résumé

Introduction - Spondyloarthritis (SpA) is a frequent chronic inflammatory disease. Both in human and in HLA-B27/human β2-microglobulin transgenic rat model (B27-rat), SpA development is associated with the activation of interleukin (IL)-23/IL-17 axis, including a biased differentiation of naive CD4+ T cells into T helper-17 (Th17), favored by dendritic cells (DC). We aimed to decipher the transcriptomic and epigenomic mechanisms leading to altered naive CD4+ T cells differentiation in B27-rat.Results - We first demonstrated that both DC and naive CD4+ T cells from B27-rats contributed additively to a Th17 proinflammatory profile of CD4+ T cells, even before rat-SpA. This was supported by a Th1/Th17 imbalance at the transcriptomic level, that was reflected at the epigenomic level. STAT1 and STAT3 appeared as upstream transcription factors regulating this biased programing of naive CD4+ T cells. At the protein level, STAT1 deficiency appeared as an early and persistent characteristic of B27-rat naive CD4+ T cells, even before disease onset, whereas STAT3 protein increased upon rat-SpA development. In vitro, IL-17A expression by B27-rats naive CD4+ T cells was reversed by a selective STAT1 transcriptional activator, IFNγ, or IL-27, which effects were related to STAT1/STAT3-related genes rebalancing. Moreover, Stat1 mRNA expression was decreased in naive CD4+ T cells from SpA patients as compared to healthy controls and rheumatoid arthritis patients. The propensity of CD4+ T cells from SpA patients to produce increased level of IL-17A was dampened by IL-27 in vitro. In vivo, in B27-rat, IL-27 reduced arthritis and colitis severity, in relation with a decrease in Th17 effector T cells.Conclusion - Naive CD4+ T cells from B27-rats harbor an intrinsic bias favoring to Th17 differentiation, imprinted at the epigenomic level, preceding disease onset, and related to a precocious STAT1 defect. Induction of STAT1 signaling reversed Th17 differentiation bias in vitro and in vivo. Next perspectives are to decipher the mechanisms linking HLA-B27 to STAT1 defect and to develop IL-27 as a new therapeutic target in SpA.
Introduction - La spondyloarthrite (SpA) est une maladie inflammatoire chronique fréquente. Chez l'homme et dans le modèle du rat transgénique pour le HLA-B27 et la β2-microglobuline humaine (rat-B27, SpA-rat), le développement de la SpA est associé à l'activation de l'axe interleukine (IL)-23/IL-17, impliquant notamment un biais de différenciation des lymphocyte T CD4+ naïfs en T helper 17 (Th17), favorisé par les cellules dendritiques (DC). Nous avons cherché à comprendre les mécanismes moléculaires conduisant à ce biais de différenciation des lymphocytes T CD4+ naïfs chez le rat-B27.Résultats - Nous avons d'abord démontré que les DC et les lymphocytes T CD4+ naïfs de rats-B27 contribuaient de façon additive la survenue d'un profil pro-inflammatoire Th17 des lymphocytes T CD4+, même avant le début de la SpA-rat. Ceci était lié à un déséquilibre de la balance Th1/Th17 au plan transcriptomique, par ailleurs imprimé au plan épigénomique. STAT1 et STAT3 sont apparus comme des facteurs de transcription clés possiblement responsables de la programmation biaisée des lymphocytes T CD4+ naïfs. Au niveau protéique, un déficit en STAT1 était une caractéristique précoce et persistante des lymphocytes T CD4+ naïfs du rat-B27, précédant l'apparition de la maladie, alors que STAT3 n'augmentait qu'après l'apparition de la SpA-rat. In vitro, l'expression de l'IL-17A par les lymphocytes T CD4+ naïfs des rats-B27 était inhibée par un activateur transcriptionnel sélectif de STAT1, l'IFNγ, et également par l'IL-27 dont les effets étaient liés au rééquilibrage de la balance d'expression entre des gènes dépendants de STAT1 ou de STAT3, en faveur du premier. De plus, l'expression de l'ARNm de Stat1 était diminuée dans les lymphocytes T CD4+ naïfs des patients atteints de SpA, comparativement à des témoins sains ou atteints de polyarthrite rhumatoïde. La propension des lymphocytes T CD4+ des patients atteints de SpA à produire un niveau accru d'IL-17A était réduite par l'IL-27 in vitro. In vivo, chez le rat-B27, l'IL-27 réduisait la sévérité de l'arthrite et de la colite, en lien avec la diminution de cellules T effectrices au profil Th17.Conclusion - Les lymphocytes T CD4+ naïfs de rats-B27 présentent un biais intrinsèque favorisant leur différenciation en Th17, imprimé au niveau épigénomique, précédant l'apparition de la maladie et lié à un défaut précoce de la voie STAT1. L'induction de la signalisation STAT1 inhibe le biais de différenciation Th17 in vitro et in vivo. En perspective, nous tâcherons de préciser les mécanismes liant l'expression du HLA-B27 au défaut de STAT1 et de développer l'IL-27 comme une nouvelle cible thérapeutique pour la SpA.
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  • HAL Id : tel-03706117 , version 1

Citer

Bilade Cherqaoui. Etude du biais de différenciation pro-inflammatoire des lymphocytes T CD4+ naïfs dans le modèle de spondyloarthrite du rat transgénique pour le HLA-B27. Immunité adaptative. Université Paris-Saclay, 2022. Français. ⟨NNT : 2022UPASL035⟩. ⟨tel-03706117⟩
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