IGF1 Receptor Inhibition Amplifies the Effects of Cancer Drugs by Autophagy and Immune-Dependent Mechanisms
L'inhibition du récepteur IGF1 amplifie les effets des médicaments anticancéreux par l'autophagie et les mécanismes immuno-dépendants
Résumé
A number of natural plant products induce autophagy and mediate autophagy-dependent healthspan and lifespan extending effects in suitable mouse models. Here, we identified picropodophyllin (PPP) as a non-toxic inducer of autophagic flux that acts on human and mouse cells in vitro, as well as mouse organs in vivo. Mechanistically, PPP inhibits IGF1R as well as, downstream of AKT, the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1), coupled to the activation of the pro-autophagic transcription factors EB (TFEB) and E3 (TFE3). Cells equipped with a constitutively active AKT mutant failed to activate autophagy. PPP also stimulated the AKT-repressible activation of all three arms of the unfolded stress response (UPR), including the PERK-dependent phosphorylation of eukaryotic initiation factor 2α (eIF2α). Knockout of TFEB and/or TFE3 blunted the UPR while knockout of PERK or replacement of eIF2α by a non-phosphorylable mutant reduced TFEB/TFE3 activation and autophagy induced by PPP. This points to a crosstalk between the UPR and autophagy. Of note, administration of PPP to mice improved the efficacy of immunogenic chemotherapy and immune checkpoint inhibitors relying on ATP release, HMGB1 release and CALR exprosure. This anticancer effect relied on an improved T lymphocyte-dependent anticancer immune response and was lost upon CD39 overexpression in, constitutive AKT activation in, or deletion of the essential autophagy gene Atg5 from, the malignant cells. In conclusion, PPP is a bioavailable, potentially useful autophagy inducer that warrants further preclinical characterization.
Un certain nombre de produits végétaux naturels induisent l'autophagie et interviennent sur la durée de vie et la durée de vie dépendantes de l'autophagie dans des modèles de souris appropriés. Ici, nous avons identifié la picropodophylline (PPP) comme un inducteur non toxique du flux autophagique qui agit sur les cellules humaines et de souris in vitro, ainsi que sur les organes de souris in vivo. Mécaniquement, PPP inhibe IGF1R ainsi qu'en aval d'AKT, la cible mécaniste du complexe de rapamycine 1 (mTORC1), couplé à l'activation des facteurs de transcription pro-autophagiques EB (TFEB) et E3 (TFE3). Les cellules équipées d'un mutant AKT constitutivement actif n'ont pas réussi à activer l'autophagie. Le PPP a également stimulé l'activation répressible par AKT des trois bras de la réponse au stress déplié (UPR), y compris la phosphorylation dépendante de PERK du facteur d'initiation eucaryote 2α (eIF2α). L'inactivation de TFEB et / ou TFE3 a émoussé l'UPR tandis que l'inactivation de PERK ou le remplacement de eIF2α par un mutant non phosphorylable a réduit l'activation de TFEB / TFE3 et l'autophagie induite par PPP. Cela indique une diaphonie entre l'UPR et l'autophagie. Il convient de noter que l'administration de PPP à des souris a amélioré l'efficacité de la chimiothérapie immunogène et des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire en s'appuyant sur la libération d'ATP, la libération de HMGB1 et l'exposition CALR. Cet effet anticancéreux reposait sur une amélioration de la réponse immunitaire anticancéreuse dépendante des lymphocytes T et était perdu lors de la surexpression de CD39, de l'activation constitutive de l'AKT ou de la suppression du gène essentiel de l'autophagie Atg5 des cellules malignes. En conclusion, le PPP est un inducteur d'autophagie biodisponible et potentiellement utile qui justifie une caractérisation préclinique plus poussée.
Origine : Version validée par le jury (STAR)