Rôle des canaux potassiques KCNK3/TASK-1 et KATP dans la pathogenèse de l'hypertension artérielle pulmonaire - Inserm - Institut national de la santé et de la recherche médicale Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Role of potassium channels KCNK3/TASK-1 and KATP in the pathogenesis of Pulmonary Arterial Hypertension

Rôle des canaux potassiques KCNK3/TASK-1 et KATP dans la pathogenèse de l'hypertension artérielle pulmonaire

Résumé

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a devastating cause of PH due to a progressive narrowing of the distal pulmonary arteries (<500 µm in diameter) resulting in high pulmonary vascular resistance and right heart failure. To date, about twenty genes have been described as mutated in PAH patients, among them there are two potassium channels: KCNK3 and ABCC8. It has been shown that mutations in KCNK3 gene lead to a loss of function of the channel. Moreover, our team demonstrated that this loss of KCNK3 is a hallmark of PAH development since it was found in several PAH forms as well as in animal models of PH. During my thesis, i was interested in highlighting the implication of the loss of function of KCNK3 by performing proteomic analysis in PASMCs and PAECs treated with a si KCNK3 compared to the si Control. This analysis allow us to highlight several signalling pathways and biological pathways deregulated by KCNK3 loss of function. On the other hand, the discovery in 2018 in PAH patients of mutations on ABCC8 gene coding for the SUR1 subunit of the KATP Sur1/Kir6.2 potassium channel led us to study this channel in the pathophysiology of PAH. Through in-vitro, ex-vivo and in-vivo experiments, we have highlighted the therapeutic interest of SUR1 in PAH. Finally, we also wanted to determine the role of the KATP Sur2/Kir6.1 which share a great homology with SUR1/Kir6.2. Our study on this channel allowed us to demonstrate that the activation of this channel in the pulmonary vascular system could attenuate the development of PAH.
L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie cardio-pulmonaire dévastatrice due à une obstruction progressive des artères pulmonaires distales (<500 µm de diamètre) entraînant l'augmentation des résistances vasculaires pulmonaires et puis d'une insuffisance cardiaque droite. À ce jour il a été décrit une vingtaine de gènes mutés chez des patients HTAP dont 2 sont des canaux potassiques : KCNK3 et ABCC8. Il a été mis en évidence que les mutations dans le gène KCNK3 entrainaient une perte de fonction du canal. De plus notre équipe a démontré que cette perte de KCNK3 est un marqueur du développement de l'HTAP puisqu'on le retrouve dans plusieurs formes d'HTAP ainsi que dans les modèles animaux d'HTP. Durant ma thèse je me suis intéressée à mettre en évidence l'implication de la perte de fonction de KCNK3 en réalisant une analyse protéomique des CML-APs et CE-APs traitée avec un siKCNK3 comparée au siControle. Cette analyse nous a permis de mettre en évidence plusieurs voies de signalisation et fonctions biologiques dérégulées par la perte de KCNK3. D'autre part la découverte en 2018 dans des patients HTAP de mutations du gène ABCC8 codant pour la sous-unité SUR1 du canal potassique KATP Sur1/Kir6.2 nous a conduit à étudier ce canal dans la physiopathologie de l'HTAP. De par des expériences in-vitro, ex-vivo et in-vivo, nous avons mis en évidence l'intérêt thérapeutique de SUR1 dans l'HTAP. Pour finir, nous avons également voulu déterminer le rôle du KATP Sur2/Kir6.1 qui présente une grande homologie avec SUR1/Kir6.2. Notre étude sur ce canal a permis de démontrer que l'activation de ce canal dans le système vasculaire pulmonaire pouvait atténuer le développement de l'HTAP.
Fichier principal
Vignette du fichier
105339_LE_RIBEUZ_2022_archivage.pdf (44.94 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03702650 , version 1 (23-06-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03702650 , version 1

Citer

Hélène Le Ribeuz. Rôle des canaux potassiques KCNK3/TASK-1 et KATP dans la pathogenèse de l'hypertension artérielle pulmonaire. Physiologie [q-bio.TO]. Université Paris-Saclay, 2022. Français. ⟨NNT : 2022UPASQ022⟩. ⟨tel-03702650⟩
128 Consultations
16 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More