Design, synthesis and formulation of original nucleolipids for the targeting of neurons of interest in Parkinson's disease.
Conception, synthèse et formulation de nucléolipides originaux pour le ciblage de neurones d'intérêt dans le cadre de la maladie de Parkinson.
Résumé
This PhD work focused on the development of new therapeutic vectors for the treatment of Parkinson's disease. Parkinson's disease is a neurodegenerative disease characterized by the presence of proteinaceous intracytoplasmic inclusions called "Lewy bodies", mainly composed of α-synuclein. One of the causes for their formation may rely on the impairment of the autophagy-lysosomal pathway. Therefore, the restoration of autophagic function constitutes an interesting therapeutic target against Parkinson's disease. An interdisciplinary approach enabled to work on the various stages of research for therapeutic purposes, from the chemical synthesis of active substances to their nanoformulation, and then to the biological evaluation of these nano-vectors. First, the restoration of the lysosomal pH by poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) nanoparticles was investigated. This first part allowed concluding that these nanoparticles bear a neuroprotective activity, associated with a synucleinopathy reduction and a restoration of autophagy in a mouse model of Parkinson's disease. Secondly, the effect of a neuroprotective active substance, trehalose, was evaluated in-vitro on a neuronal cell line (BE (2)-M17), notably on the activation of the autophagy-lysosomal pathway. Nucleolipid-trehalose derivatives (called GlycoNucleoLipids or GNL) were developed and synthetized before their encapsulation in PLGA nanoparticles. These GNLs demonstrated their ability to self-assemble into solid lipid nanoparticles (called SLN) capable, like their PLGA analogues, of crossing cell membranes and of inducing the autophagic flux.
Cette thèse a porté sur le développement de nouveaux vecteurs thérapeutiques pour le traitement de la maladie de Parkinson. La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui se caractérise notamment par la présence d’inclusions protéiques intracytoplasmiques appelées « corps de Lewy ». L'une des causes de la formation de ces « corps de Lewy », principalement composés d’α-synucléine, serait l’atteinte du système autophagie-lysosome, nécessaire à la dégradation des composants cellulaires. Le rétablissement des fonctions de l’autophagie constitue donc une cible thérapeutique intéressante pour lutter contre la maladie de Parkinson. Une approche interdisciplinaire a permis de travailler sur les diverses étapes de la recherche à visée thérapeutique, de la synthèse chimique de substances actives à leur nano-formulation, puis à l’évaluation biologique de ces nanovecteurs. Premièrement, les propriétés biologiques de restauration du pH lysosomal des nanoparticules de poly(acide lactique-co-glycolique) (PLGA) ont été étudiées. Cette première partie a permis de conclure que ces nanoparticules possédaient une activité neuroprotectrice, tout en améliorant la synucléinopathie et un rétablissement de la fonction lysosomale chez un modèle murin de la maladie de Parkinson. Deuxièmement, l’effet thérapeutique d’une substance active reconnue comme neuroprotectrice, le tréhalose, a été évalué in-vitro sur une lignée cellulaire (BE (2)-M17), notamment pour sa capacité d’activation de l’autophagie. Des dérivés nucléolipide-tréhalose (appelés GlycoNucléoLipides ou GNL) ont donc été développés et synthétisés avant leur encapsulation à l’intérieur de nanoparticules de PLGA. Ces GNL ont également montré leur capacité d’auto-assemblage pour former des nanoparticules solides lipidiques (appelées SLN) capables, comme leurs analogues de PLGA, de traverser les membranes cellulaires et d’induire une activation de l’autophagie.
Origine : Version validée par le jury (STAR)