The role of galanin in cardiac remodeling
Le rôle de la galanine dans le remodelage cardiaque
Résumé
Galanin is an ubiquitous 29 amino acid peptide in mammals (30 in humans) that controls many biological functions: (I) endocrine secretions (insulin, somatostatin, glucagon); (II) behavior control (food intake, nociception, learning, memory, pain); (III) muscle tonicity in the digestive tract. This peptide has been particularly studied in the central nervous system where it plays a role in the evolution of neurodegenerative diseases such as Parkinson's and Alzheimer's. Although Galanin and its three receptors (GalR1, GalR2, GalR3) are strongly expressed at the peripheral level, their role in peripheral effects and their involvement in the pathology have been poorly studied. The objective of my thesis work was to identify the role of galanin in myocardial remodeling, which is a major determinant in the progression of heart failure. Firstly, we demonstrated that galanin has anti-apoptotic and anti-oxidant properties in vitro in cardiomyocytes. Indeed, the treatment of cells with galanin causes a dose-dependent decrease in apoptosis and reactive oxygen species in response to hypoxia. In line with these beneficial effects at the cellular level, using in vivo model of cardiac ischaemia-reperfusion we showed that galanin treatment reduces apoptosis and necrosis in the early phase of reperfusion. In addition, we confirmed in vivo the importance of galanin in the defense against oxidative stress associated with post-ischemic mitochondrial lesions. Secondly, we demonstrated the important role of galanin in controlling the activity of cardiac fibroblasts. Using in vitro models, we have shown that galanin inhibits activation of key steps of the pro-fibrotic cascade in cardiac fibroblasts. The anti-fibrotic properties of galanin were also confirmed in vivo in a mouse model of pressure overload-induced heart failure. This observation is accompanied by an improvement of cardiac function. These data reveal that galanin plays a key role in cardiac remodeling and suggest galanin as a potential candidate in the treatment of heart failure.
La Galanine est un peptide ubiquitaire de 29 acides aminés chez les mammifères (30 chez l'homme) qui contrôle de nombreuses fonctions biologiques: (I) secrétions endocrines (insuline, somatostatine, glucagon); (II) comportement (prise alimentaire, nociception, apprentissage, mémoire); (III) tonicité musculaire dans le tractus digestif. Ce peptide a particulièrement été étudié dans le système nerveux central où il joue un rôle dans l'évolution de certaines maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer. La galanine agit en se fixant sur 3 récepteurs connus, GalR1-2-3 qui appartient à la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Bien que la Galanine et ses trois récepteurs soient fortement exprimés au niveau périphérique, leur rôle dans les effets périphériques et leur implication en pathologie ont été très peu étudié. L'objectif de mon travail de thèse a été d'identifier le rôle de la galanine dans le remodelage myocardique, qui constitue un déterminant majeur dans la progression de l'insuffisance cardiaque. Dans un premier temps, nous avons démontré que la galanine possède des propriétés anti-apoptotiques et anti-oxydantes in vitro dans les cardiomyocytes. En effet, le traitement de cellules par la galanine entraîne une diminution de l'apoptose et de la production de radicaux libres oxygénés en réponse à l'hypoxie. En accord avec ces effets bénéfiques au niveau cellulaire, les études in vivo réalisées dans un modèle d'ischémie-reperfusion cardiaque, ont montré que le traitement à la galanine dans la phase précoce de reperfusion réduit l'apoptose et la nécrose myocardique. De plus, nous avons confirmé in vivo l'importance de la galanine dans la défense contre le stress oxydant associé aux lésions mitochondriales post-ischémiques. Dans un deuxième temps, nous avons mis en évidence le rôle important de la galanine dans le contrôle de l'activité des fibroblastes cardiaques in vitro. Nous avons montré que la galanine inhibe des étapes clés d'activation de la cascade pro-fibrotique dans les fibroblastes cardiaques. Les propriétés anti-fibrotiques de la galanine ont également été confirmées in vivo dans un modèle de surcharge en pression par constriction aortique chez la souris. Dans ce modèle, nos résultats montrent que le traitement chronique à la galanine s'accompagne d'une amélioration de la fonction cardiaque. Ces données nous ont permis de démontrer que la galanine joue un rôle clé dans le remodelage cardiaque et de proposer la galanine comme un candidat potentiel dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.
Origine : Version validée par le jury (STAR)