Polymorphismes des gènes associés à l’inflammation et microenvironnement tumoral lymphocytaire CD8+ : valeur pronostique dans les carcinomes urothéliaux de la vessie.

Résumé : L’objectif du travail a été d’explorer la valeur pronostique pour les tumeurs de la vessie des polymorphismes de gènes associés à l’inflammation et du microenvironnement tumoral lymphocytaire CD8+. Pour les marqueurs constitutionnels, deux approches ont été conduites concomitamment, l’une explorant de façon globale les gènes associés à l’inflammation, l’autre ciblant un gène inflammatoire d’intérêt, PDL1, impliqué dans des points de contrôles immunologiques. A l’échelle du génome, en utilisant des méthodes statistiques soit classiques soit innovantes (dites multi marqueurs), nous avons démontré que les variants (SNP) dans les gènes TNIP1, CD5 et JAK3 étaient associés au risque de récidive des tumeurs de vessie non invasives du muscle alors que les variants dans les gènes MASP1, AIRE et CD3 étaient associés au risque de progression. Dans un deuxième temps, l’association entre variants dans le gène de PDL1 et pronostic des tumeurs de vessie a été explorée en appliquant une méthode classique « SNP par SNP » et une approche à l’échelle du gène. Nous avons identifié une forte association entre des variants de PDL1 et le pronostic de tumeurs de vessie envahissant le muscle dans une large cohorte prospective, mais sans pouvoir répliquer ce résultat dans une série issue du consortium TCGA.Dans les tumeurs n’envahissant pas le muscle, nous avons développé et évalué une méthode d’évaluation standardisée de l’infiltrat lymphocytaire CD8+, cellules T-cytotoxiques impliquées dans la mort des cellules tumorales. L’analyse morphométrique après double immuno-marquage des cellules tumorales et des lymphocytes CD8+ et numérisation a permis d’estimer de façon séparée le compte des cellules inflammatoires dans la tumeur et le stroma, et d’estimer l’hétérogénéité spatiale intra-tumorale. Nous avons montré que cette hétérogénéité limite les estimations de l’infiltrat CD8+ sur les puces tissulaires (Tissue Micro Array) qui échantillonnent les tumeurs de façon restrictive. Sous cette réserve, nous avons identifié dans les tumeurs n’envahissant pas le muscle une association entre l’infiltrat lymphocytaire CD8+ et le stade tumoral Ta/T1, ainsi qu’avec le risque de récidive des tumeurs T1. A l’avenir, variations génétiques constitutionnelles dans les gènes de l’inflammation et évaluation de l’infiltrat tumoral inflammatoire pourraient être intégrées en vue d’améliorer la prédiction du pronostic des tumeurs vésicales.
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Thèse
Médecine humaine et pathologie. Université Paris-Est, 2017. Français. 〈NNT : 2017PESC0073〉
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Soumis le : jeudi 29 novembre 2018 - 16:53:06
Dernière modification le : vendredi 30 novembre 2018 - 11:50:53

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Alexandra Masson Lecomte. Polymorphismes des gènes associés à l’inflammation et microenvironnement tumoral lymphocytaire CD8+ : valeur pronostique dans les carcinomes urothéliaux de la vessie.. Médecine humaine et pathologie. Université Paris-Est, 2017. Français. 〈NNT : 2017PESC0073〉. 〈tel-01939721〉

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