Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls - Inserm - Institut national de la santé et de la recherche médicale Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Genetics in Medicine Année : 2021

Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls

R Walsh , N Lahrouchi , R Tadros , F Kyndt , C Glinge , Pg Postema , As Amin , Ea Nannenberg , Js Ware , N Whiffin , F Mazzarotto , D Škorić-Milosavljević , C Krijger , E Arbelo , D Babuty , H Barajas-Martinez , Bm Beckmann , S Bézieau , Jm Bos , J Breckpot , O Campuzano , S Castelletti , C Celen , S Clauss , A Corveleyn , L Crotti , F Dagradi , C de Asmundis , I Denjoy , S Dittmann , Pt Ellinor , Cg Ortuño , C Giustetto , Jb Gourraud , D Hazeki , M Horie , T Ishikawa , H Itoh , Y Kaneko , Jk Kanters , H Kimoto , Mc Kotta , Ipc Krapels , M Kurabayashi , J Lazarte , A Leenhardt , Bl Loeys , C Lundin , T Makiyama , J Mansourati , Rp Martins , A Mazzanti , S Mörner , C Napolitano , K Ohkubo , M Papadakis , B Rudic , Ms Molina , F Sacher , H Sahin , G Sarquella-Brugada , R Sebastiano , S Sharma , Mn Sheppard , K Shimamoto , Mb Shoemaker , B Stallmeyer , J Steinfurt , Y Tanaka , Dj Tester , K Usuda , Pa van der Zwaag , S van Dooren , L van Laer , A Winbo , Bg Winkel , K Yamagata , S Zumhagen , Pga Volders , Sa Lubitz , C Antzelevitch , Pg Platonov , Ke Odening , Dm Roden , Jd Roberts , Jr Skinner , J Tfelt-Hansen , Mp van den Berg , Ms Olesen , Pd Lambiase , M Borggrefe , K Hayashi , A Rydberg , T Nakajima , M Yoshinaga , Jb Saenen , S Kääb , P Brugada , T Robyns , Df Giachino , Mj Ackerman , R Brugada , J Brugada , Jr Gimeno , C Hasdemir , P Guicheney (1) , Sg Priori , E Schulze-Bahr , N Makita , Pj Schwartz , W Shimizu , T Aiba , Jj Schott , R Redon , S Ohno , Er Behr , J Barc , Cr Bezzina
R Walsh
  • Fonction : Auteur
N Lahrouchi
  • Fonction : Auteur
R Tadros
  • Fonction : Auteur
F Kyndt
  • Fonction : Auteur
C Glinge
  • Fonction : Auteur
Pg Postema
  • Fonction : Auteur
As Amin
  • Fonction : Auteur
Ea Nannenberg
  • Fonction : Auteur
Js Ware
  • Fonction : Auteur
N Whiffin
  • Fonction : Auteur
F Mazzarotto
  • Fonction : Auteur
D Škorić-Milosavljević
  • Fonction : Auteur
C Krijger
  • Fonction : Auteur
E Arbelo
  • Fonction : Auteur
D Babuty
  • Fonction : Auteur
H Barajas-Martinez
  • Fonction : Auteur
Bm Beckmann
  • Fonction : Auteur
S Bézieau
  • Fonction : Auteur
Jm Bos
  • Fonction : Auteur
J Breckpot
  • Fonction : Auteur
O Campuzano
  • Fonction : Auteur
S Castelletti
  • Fonction : Auteur
C Celen
  • Fonction : Auteur
S Clauss
  • Fonction : Auteur
A Corveleyn
  • Fonction : Auteur
L Crotti
  • Fonction : Auteur
F Dagradi
  • Fonction : Auteur
C de Asmundis
  • Fonction : Auteur
I Denjoy
  • Fonction : Auteur
S Dittmann
  • Fonction : Auteur
Pt Ellinor
  • Fonction : Auteur
Cg Ortuño
  • Fonction : Auteur
C Giustetto
  • Fonction : Auteur
Jb Gourraud
  • Fonction : Auteur
D Hazeki
  • Fonction : Auteur
M Horie
  • Fonction : Auteur
T Ishikawa
  • Fonction : Auteur
H Itoh
  • Fonction : Auteur
Y Kaneko
  • Fonction : Auteur
Jk Kanters
  • Fonction : Auteur
H Kimoto
  • Fonction : Auteur
Mc Kotta
  • Fonction : Auteur
Ipc Krapels
  • Fonction : Auteur
M Kurabayashi
  • Fonction : Auteur
J Lazarte
  • Fonction : Auteur
A Leenhardt
  • Fonction : Auteur
Bl Loeys
  • Fonction : Auteur
C Lundin
  • Fonction : Auteur
T Makiyama
  • Fonction : Auteur
J Mansourati
  • Fonction : Auteur
Rp Martins
  • Fonction : Auteur
A Mazzanti
  • Fonction : Auteur
S Mörner
  • Fonction : Auteur
C Napolitano
  • Fonction : Auteur
K Ohkubo
  • Fonction : Auteur
M Papadakis
  • Fonction : Auteur
B Rudic
  • Fonction : Auteur
Ms Molina
  • Fonction : Auteur
F Sacher
  • Fonction : Auteur
H Sahin
  • Fonction : Auteur
G Sarquella-Brugada
  • Fonction : Auteur
R Sebastiano
  • Fonction : Auteur
S Sharma
  • Fonction : Auteur
Mn Sheppard
  • Fonction : Auteur
K Shimamoto
  • Fonction : Auteur
Mb Shoemaker
  • Fonction : Auteur
B Stallmeyer
  • Fonction : Auteur
J Steinfurt
  • Fonction : Auteur
Y Tanaka
  • Fonction : Auteur
Dj Tester
  • Fonction : Auteur
K Usuda
  • Fonction : Auteur
Pa van der Zwaag
  • Fonction : Auteur
S van Dooren
  • Fonction : Auteur
L van Laer
  • Fonction : Auteur
A Winbo
  • Fonction : Auteur
Bg Winkel
  • Fonction : Auteur
K Yamagata
  • Fonction : Auteur
S Zumhagen
  • Fonction : Auteur
Pga Volders
  • Fonction : Auteur
Sa Lubitz
  • Fonction : Auteur
C Antzelevitch
  • Fonction : Auteur
Pg Platonov
  • Fonction : Auteur
Ke Odening
  • Fonction : Auteur
Dm Roden
  • Fonction : Auteur
Jd Roberts
  • Fonction : Auteur
Jr Skinner
  • Fonction : Auteur
J Tfelt-Hansen
  • Fonction : Auteur
Mp van den Berg
  • Fonction : Auteur
Ms Olesen
  • Fonction : Auteur
Pd Lambiase
  • Fonction : Auteur
M Borggrefe
  • Fonction : Auteur
K Hayashi
  • Fonction : Auteur
A Rydberg
  • Fonction : Auteur
T Nakajima
  • Fonction : Auteur
M Yoshinaga
  • Fonction : Auteur
Jb Saenen
  • Fonction : Auteur
S Kääb
  • Fonction : Auteur
P Brugada
  • Fonction : Auteur
T Robyns
  • Fonction : Auteur
Df Giachino
  • Fonction : Auteur
Mj Ackerman
  • Fonction : Auteur
R Brugada
  • Fonction : Auteur
J Brugada
  • Fonction : Auteur
Jr Gimeno
  • Fonction : Auteur
C Hasdemir
  • Fonction : Auteur
Sg Priori
  • Fonction : Auteur
E Schulze-Bahr
  • Fonction : Auteur
N Makita
  • Fonction : Auteur
Pj Schwartz
  • Fonction : Auteur
W Shimizu
  • Fonction : Auteur
T Aiba
  • Fonction : Auteur
Jj Schott
  • Fonction : Auteur
R Redon
  • Fonction : Auteur
S Ohno
  • Fonction : Auteur
Er Behr
  • Fonction : Auteur
J Barc
  • Fonction : Auteur
Cr Bezzina
  • Fonction : Auteur

Résumé

Purpose: Stringent variant interpretation guidelines can lead to high rates of variants of uncertain significance (VUS) for genetically heterogeneous disease like long QT syndrome (LQTS) and Brugada syndrome (BrS). Quantitative and disease-specific customization of American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) guidelines can address this false negative rate. Methods: We compared rare variant frequencies from 1847 LQTS (KCNQ1/KCNH2/SCN5A) and 3335 BrS (SCN5A) cases from the International LQTS/BrS Genetics Consortia to population-specific gnomAD data and developed disease-specific criteria for ACMG/ AMP evidence classes-rarity (PM2/BS1 rules) and case enrichment of individual (PS4) and domain-specific (PM1) variants. Results: Rare SCN5A variant prevalence differed between European (20.8%) and Japanese (8.9%) BrS patients (p = 5.7 × 10 −18) and diagnosis with spontaneous (28.7%) versus induced (15.8%) Brugada type 1 electrocardiogram (ECG) (p = 1.3 × 10 −13). Ion channel transmembrane regions and specific Nterminus (KCNH2) and C-terminus (KCNQ1/KCNH2) domains were characterized by high enrichment of case variants and >95% probability of pathogenicity. Applying the customized rules, 17.4% of European BrS and 74.8% of European LQTS cases had (likely) pathogenic variants, compared with estimated diagnostic yields (case excess over gnomAD) of 19.2%/82.1%, reducing VUS prevalence to close to background rare variant frequency. Conclusion: Large case-control data sets enable quantitative implementation of ACMG/AMP guidelines and increased sensitivity for inherited arrhythmia genetic testing.
Fichier principal
Vignette du fichier
Walsch R rare varainst interpretation Gen Med 2021.pdf (2.17 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)

Dates et versions

inserm-04021331 , version 1 (09-03-2023)

Identifiants

Citer

R Walsh, N Lahrouchi, R Tadros, F Kyndt, C Glinge, et al.. Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls. Genetics in Medicine, 2021, ⟨10.1038/s41436-020-00946-5⟩. ⟨inserm-04021331⟩
5 Consultations
17 Téléchargements

Altmetric

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More