Bispecific antibodies: An old story with a bright future… with CAR-T cells!
Les anticorps bispécifiques : une vieille histoire pleine d’avenir… avec les CAR-T !
Résumé
CAR-T cells originate from two different approaches, cellular immunotherapy based on tumor immunosurveillance by T lymphocytes, combined with molecular engineering of bispecific antibodies and antibody fragments. The latter makes it possible to retarget immune effector cytotoxic cells (such as NK cells and T lymphocytes) to tumor cells through the binding to tumor-associated antigens. We present herein the history of bispecific antibodies, highlighting how such antibodies played a major role in CAR-T cell development. We will first evoke how antibody engineering led to the construction of various bispecific formats, in particular using the single chain Fv fragment (scFv) which has been used as the initial building block to generate chimeric bi-, tri- or multifunctional molecules. We will also describe how bispecific antibodies, either full IgG or as scFv or F(ab')2 format, directed against Fcγ receptors or CD3ɛ and against tumor-associated antigens, induce a potent anti-tumor cytotoxicity following the recruitment and activation of immune effector cells, including CD3+ T lymphocytes. These anti-tumor effects have been translated into the clinics, especially to treat malignant hemopathies. At last, recently generated bispecific CAR-T cells suggest that the embrace between cell therapy and bispecific antibodies is not over and that we are yet to witness further discoveries enabling these cells to be even more efficient.
Les cellules CAR-T sont issues de la rencontre entre des approches d’immunothérapie cellulaire fondées sur les travaux montrant que les lymphocytes T exercent une puissante immuno-surveillance des tumeurs, avec des approches moléculaires fondées sur l’utilisation d’anticorps et de fragments d’anticorps bispécifiques permettant de rediriger la cytotoxicité de cellules effectrices du système immunitaire comme les cellules NK et les lymphocytes T, grâce au ciblage d’antigènes associés aux tumeurs. Nous présentons ici une histoire des anticorps bispécifiques en montrant comment ces anticorps ont joué un rôle majeur dans l’élaboration des cellules CAR-T. D’une part, nous rappellerons comment l’ingénierie des anticorps a conduit à l’élaboration de divers formats moléculaires bispécifiques, en particulier avec la conception du fragment simple chaîne Fv (scFv) qui a servi de module de base à de nombreuses molécules chimériques bi-, tri- ou multi-fonctionnelles. D’autre part, nous décrirons comment les anticorps bispécifiques, entiers ou sous forme de fragments scFv ou F(ab’)2, dirigés contre les RFcγ ou contre CD3ɛ et contre des antigènes associés aux tumeurs, ont permis de démontrer que le recrutement et l’activation de cellules effectrices de l’immunité, notamment des lymphocytes T CD3+, induisent une puissante cytotoxicité anti-tumorale, se traduisant par des réponses cliniques significatives notamment dans les hémopathies malignes. Enfin, la récente génération de CAR-T bispécifiques suggère que l’histoire de cette rencontre entre thérapie cellulaire et anticorps bispécifiques n’est pas achevée et nous réserve probablement de futures découvertes permettant d’améliorer l’efficacité de ces cellules.