Premières mutations homozygotes de SFTPB associées à des formes viables à l’âge adulte de fibrose pulmonaire - Archive ouverte HAL Access content directly
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Premières mutations homozygotes de SFTPB associées à des formes viables à l’âge adulte de fibrose pulmonaire

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Abstract

Introduction : Le déficit en protéine B du surfactant B (SP-B, récessif) est associé à des formes fatales de détresse respiratoire néonatale avec pneumopathie interstitielle diffuse (PID). Très peu de cas de survie au cours de l’enfance ont été décrits. Nous rapportons ici deux patients adultes apparentés atteints de fibrose pulmonaire liée à une mutation homozygote hypomorphe de SFTPB (NM_000542.5). Cette étude avait pour but d’étudier la pathogénicité de la mutation silencieuse c.582G > A de SFTPB. Matériel et méthodes : La pathogénicité de la mutation c.582G > A a été étudiée in silico, puis par étude de transcrits (RT-PCR, Sanger) après transfection d’un plasmide contenant les exons 4 à 6 dans des cellules A549. Une mutation abolissant totalement le site d’épissage a été utilisée comme contrôle (c.582+1G > T). Parallèlement, des études en immunohistochimie utilisant un Ac anti SP-B (HPA062148, Sigma) ont été réalisées sur des biopsies pulmonaires d’un des patients, et comparées à des tissus témoins (sain et nouveau-né avec mutation fatale de SFTPB). Résultats : La mutation c.582G > A concerne le dernier nucléotide de l’exon 5 et entraîne un affaiblissement du site donneur d’épissage de l’intron 5 (MaxEntScan score 5.85 versus 10.07 pour la séquence usuelle). L’études des transcrits a montré que la mutation pouvait induire un saut d’exon 5 (en phase) ou une rétention partielle de l’intron 5 induisant un décalage de cadre de lecture avec création d’un codon stop prématuré dans l’exon 6. Ces mêmes transcrits ont été mis en évidence pour l’abolition complète du site donneur. En outre, pour la mutation c.582G > A, une faible quantité de transcrit normal a été mise en évidence. L’analyse tissulaire (coloration Hématoxyline et Éosine) a retrouvé un aspect de PID non spécifique fibrosante avec fibroblast foci. Le marquage SP-B était très faible chez le patient (et absent sur les biopsies pulmonaires de nouveau-nés présentant une mutation homozygote fatale de SFTPB). En revanche, les marquages de tissus pulmonaires sains de nourrisson et d’adulte retrouvaient un marquage SP-B inte nse dans les cellules épithéliales alvéolaires de type 2 et les macrophages alvéolaires (recyclage). Discussion et conclusion Cette étude associe pour la première fois les mutations de SFTPB à des formes viables à l’âge adulte de fibrose pulmonaire. La survie des patients est probablement due au caractère hypomorphe de la mutation d’épissage c.582G > A permettant une expression faible de la protéine SFTPB normale. Ces résultats incitent à rechercher des mutations de SFTPB chez les patients adultes présentant une forme précoce ou familiale de fibrose pulmonaire
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Dates and versions

inserm-03934063 , version 1 (11-01-2023)

Identifiers

  • HAL Id : inserm-03934063 , version 1

Cite

Tifenn Desroziers, Gregoire Prevot, Aurore Coulomb, Valérie NAU, Philippe Duquesnoy, et al.. Premières mutations homozygotes de SFTPB associées à des formes viables à l’âge adulte de fibrose pulmonaire. Assises de Génétique, Feb 2022, Rennes (FR), France. ⟨inserm-03934063⟩
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