Identification et caractérisation fonctionnelle de mutations de lyn dans une urticaire auto-inflammatoire syndromique
Résumé
Les Maladies auto-inflammatoires (MAI) sont liées à des anomalies génétiques de facteurs impliqués dans le système immunitaire et caractérisées par des accès inflammatoires fébriles récurrents spontanément résolutifs.
LYN code pour une protéine tyrosine kinase, dont l’activation est régulée par l’état de phosphorylation de 2 de ses tyrosines (Y397 et Y508).
Dans un modèle murin, le knock-in Y508F conduit à une hyperactivation de Lyn et au développement d’une glomérulonéphrite autoimmune sévère.
A ce jour, 2 patients avec une MAI sévère de début néonatal et présentant chacun une variation de novo du dernier exon de LYN (Y508* et Y508F), non explorées sur le plan fonctionnel, ont été rapportés lors de conférences spécialisées.
Methodes
Etude NGS d’un panel de gènes de MAI chez une patiente présentant une forme néonatale sévère de MAI.
Etudes fonctionnelles in vitro des variations LYN : étude de la phosphorylation de Lyn par western blot et activation de la voie NF-kB par essai luciférase dans la lignée HEK293T.
Conclusion
Il s’agit de la 1ère démonstration de la pathogénicité des 3 variations de LYN rapportées chez l’homme à ce jour, et ce par effet gain-de-fonction.
Les 3 variations (Y508H, Y508F et Y508*) affectent le même résidu Tyrosine de la protéine, soulignant le rôle critique de cet acide aminé dans la régulation de l’activité de Lyn.
L’analyse fine du phénotype de ce patient et sa comparaison avec le phénotype des 2 précédents patients rapportés permet de définir un spectre phénotypique de cette MAI associée à des variations gain-de-fonction de LYN.