A landscape of germ line mutations in a cohort of inherited bone marrow failure patients
Olivier Bluteau
(1, 2)
,
Marie Sebert
(2)
,
Thierry Leblanc
(3)
,
Regis Peffault de Latour
(4, 5, 6)
,
Samuel Quentin
(1)
,
Elodie Lainey
(7)
,
Lucie Hernandez
(2)
,
Jean-Hugues Dalle
(8)
,
Flore Sicre de Fontbrune
(5)
,
Etienne Lengline
(9)
,
Raphaël Itzykson
(2, 4)
,
Emmanuelle Clappier
(1, 2)
,
Nicolas Boissel
(4)
,
Nadia Vasquez
(1)
,
Mélanie da Costa
(1)
,
Julien Masliah-Planchon
(2)
,
Wendy Cuccuini
(1)
,
Anna Raimbault
(1, 2)
,
Louis de Jaegere
(2)
,
Lionel Adès
(9)
,
Pierre P. Fenaux
(9)
,
Sébastien Maury
(10)
,
Claudine Schmitt
(11, 12)
,
Marc Muller
(11, 12)
,
Carine Domenech
(13)
,
Nicolas Blin
(14)
,
Bénédicte Bruno
(15)
,
Isabelle Pellier
(16, 17)
,
Mathilde Hunault-Berger
(16, 17)
,
Stéphane Blanche
(18)
,
Arnaud Petit
(19)
,
Guy Leverger
(19)
,
Gérard Michel
(20, 21)
,
Yves Bertrand
(13)
,
André Baruchel
(4)
,
Gérard Socié
(5, 6)
,
Jean Soulier
(1, 2)
1
IRSL -
Institut de Recherche Saint-Louis - Hématologie Immunologie Oncologie (Département de recherche de l’UFR de médecine ; ex- Institut Universitaire Hématologie-IUH)
2 GenCellDis (U944 / UMR7212) - Génomes, biologie cellulaire et thérapeutiques
3 Unité d'Hémato-Immunologie pédiatrique [Hôpital Robert Debré, Paris]
4 URP_3518 - Recherche clinique appliquée à l'hématologie
5 Département de Néphrologie et transplantation [Hôpital Saint Louis - APHP]
6 EMily (UMR_S_1160 / U1160) - Ecotaxie, microenvironnement et développement lymphocytaire
7 Service d'Hématologie Biologique [Hôpital Robert Debré, Paris]
8 Service d'hématologie pédiatrique [Robert-Debré - APHP]
9 Institut Universitaire d'Hématologie [Hôpital Saint-Louis - APHP]
10 Laboratoire d’Hématologie [CHU Henri-Mondor - APHP]
11 Service d'Hématologie Pédiatrique [CHRU Nancy]
12 Service de Génétique [CHRU Nancy]
13 IHOPe - Institut d'hématologie et d'oncologie pédiatrique [CHU - HCL]
14 Département d'Hématologie [CHU Nantes]
15 Service d'Hématologie [CHU Huriez Lille]
16 CRCINA-ÉQUIPE 7 - Innate Immunity and Immunotherapy
17 Service d'Immunologie Hématologie et Oncologie pédiatriques [CHU Angers]
18 Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker]
19 CHU Trousseau [APHP]
20 CEReSS - Centre d'études et de recherche sur les services de santé et la qualité de vie
21 Pédiatrie et oncologie pédiatrique [Hôpital de la Timone - APHM]
2 GenCellDis (U944 / UMR7212) - Génomes, biologie cellulaire et thérapeutiques
3 Unité d'Hémato-Immunologie pédiatrique [Hôpital Robert Debré, Paris]
4 URP_3518 - Recherche clinique appliquée à l'hématologie
5 Département de Néphrologie et transplantation [Hôpital Saint Louis - APHP]
6 EMily (UMR_S_1160 / U1160) - Ecotaxie, microenvironnement et développement lymphocytaire
7 Service d'Hématologie Biologique [Hôpital Robert Debré, Paris]
8 Service d'hématologie pédiatrique [Robert-Debré - APHP]
9 Institut Universitaire d'Hématologie [Hôpital Saint-Louis - APHP]
10 Laboratoire d’Hématologie [CHU Henri-Mondor - APHP]
11 Service d'Hématologie Pédiatrique [CHRU Nancy]
12 Service de Génétique [CHRU Nancy]
13 IHOPe - Institut d'hématologie et d'oncologie pédiatrique [CHU - HCL]
14 Département d'Hématologie [CHU Nantes]
15 Service d'Hématologie [CHU Huriez Lille]
16 CRCINA-ÉQUIPE 7 - Innate Immunity and Immunotherapy
17 Service d'Immunologie Hématologie et Oncologie pédiatriques [CHU Angers]
18 Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker]
19 CHU Trousseau [APHP]
20 CEReSS - Centre d'études et de recherche sur les services de santé et la qualité de vie
21 Pédiatrie et oncologie pédiatrique [Hôpital de la Timone - APHM]
Thierry Leblanc
- Fonction : Auteur
- PersonId : 953414
Jean-Hugues Dalle
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767006
- ORCID : 0000-0002-8406-0793
Flore Sicre de Fontbrune
- Fonction : Auteur
- PersonId : 776419
- ORCID : 0000-0003-2000-1556
Julien Masliah-Planchon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 943687
- ORCID : 0000-0002-5596-3926
Lionel Adès
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762488
- ORCID : 0000-0002-9020-8766
Marc Muller
- Fonction : Auteur
- PersonId : 775389
- ORCID : 0000-0002-7190-7684
Carine Domenech
- Fonction : Auteur
- PersonId : 937807
Isabelle Pellier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 992775
Mathilde Hunault-Berger
- Fonction : Auteur
- PersonId : 752203
- IdHAL : mathilde-hunault-berger
- ORCID : 0000-0001-7777-5216
Gérard Socié
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758626
- ORCID : 0000-0002-2114-7533
- IdRef : 061658243
Résumé
Bone marrow (BM) failure (BMF) in children and young adults is often suspected to be inherited, but in many cases diagnosis remains uncertain. We studied a cohort of 179 patients (from 173 families) with BMF of suspected inherited origin but unresolved diagnosis after medical evaluation and Fanconi anemia exclusion. All patients had cytopenias, and 12.0% presented ≥5% BM blast cells. Median age at genetic evaluation was 11 years; 20.7% of patients were aged ≤2 years and 36.9% were ≥18 years. We analyzed genomic DNA from skin fibroblasts using whole-exome sequencing, and were able to assign a causal or likely causal germ line mutation in 86 patients (48.0%), involving a total of 28 genes. These included genes in familial hematopoietic disorders (GATA2, RUNX1), telomeropathies (TERC, TERT, RTEL1), ribosome disorders (SBDS, DNAJC21, RPL5), and DNA repair deficiency (LIG4). Many patients had an atypical presentation, and the mutated gene was often not clinically suspected. We also found mutations in genes seldom reported in inherited BMF (IBMF), such as SAMD9 and SAMD9L (N = 16 of the 86 patients, 18.6%), MECOM/EVI1 (N = 6, 7.0%), and ERCC6L2 (N = 7, 8.1%), each of which was associated with a distinct natural history; SAMD9 and SAMD9L patients often experienced transient aplasia and monosomy 7, whereas MECOM patients presented early-onset severe aplastic anemia, and ERCC6L2 patients, mild pancytopenia with myelodysplasia. This study broadens the molecular and clinical portrait of IBMF syndromes and sheds light on newly recognized disease entities. Using a high-throughput sequencing screen to implement precision medicine at diagnosis can improve patient management and family counseling.
Domaines
Cancer
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