A single psychotomimetic dose of ketamine decreases thalamocortical spindles and delta oscillations in the sedated rat.
Une seule dose psychotomimétique de kétamine diminue les fuseaux thalamocorticaux et les oscillations delta chez le rat sédaté.
Résumé
BACKGROUND: In patients with psychotic disorders, sleep spindles are reduced, supporting the hypothesis that the thalamus and glutamate receptors play a crucial etio-pathophysiological role, whose underlying mechanisms remain unknown. We hypothesized that a reduced function of NMDA receptors is involved in the spindle deficit observed in schizophrenia.
METHODS: An electrophysiological multisite cell-to-network exploration was used to investigate, in pentobarbital-sedated rats, the effects of a single psychotomimetic dose of the NMDA glutamate receptor antagonist ketamine in the sensorimotor and associative/cognitive thalamocortical (TC) systems.
RESULTS: Under the control condition, spontaneously-occurring spindles (intra-frequency: 10-16 waves/s) and delta-frequency (1-4Hz) oscillations were recorded in the frontoparietal cortical EEG, in thalamic extracellular recordings, in dual juxtacellularly recorded GABAergic thalamic reticular nucleus (TRN) and glutamatergic TC neurons, and in intracellularly recorded TC neurons. The TRN cells rhythmically exhibited robust high-frequency bursts of action potentials (7 to 15 APs at 200-700Hz). A single administration of low-dose ketamine fleetingly reduced TC spindles and delta oscillations, amplified ongoing gamma-(30-80Hz) and higher-frequency oscillations, and switched the firing pattern of both TC and TRN neurons from a burst mode to a single AP mode. Furthermore, ketamine strengthened the gamma-frequency band TRN-TC connectivity. The antipsychotic clozapine consistently prevented the ketamine effects on spindles, delta- and gamma-/higher-frequency TC oscillations.
CONCLUSION: The present findings support the hypothesis that NMDA receptor hypofunction is involved in the reduction in sleep spindles and delta oscillations. The ketamine-induced swift conversion of ongoing TC-TRN activities may have involved at least both the ascending reticular activating system and the corticothalamic pathway.
CONTEXTE: Chez des patients souffrant de troubles psychotiques, la densité des fuseaux de sommeil est diminuée, ce qui soutient l'hypothèse que le thalamus et la neurotransmission glutamatergique jouent un rôle étio-physiopathologique crucial, dont les mécanismes sous-jacents restent inconnus. Nous avons émis l'hypothèse selon laquelle un hypofonctionnement des récepteurs NMDA est impliqué dans le déficit des fuseaux observé dans la schizophrénie.
MÉTHODES: Une exploration électrophysiologique multisite cellule-réseau a été utilisée pour étudier, chez des rats sédatés par le pentobarbital, les effets d'une dose psychotomimétique de kétamine, un antagoniste des récepteurs au glutamate de type NMDA, dans les systèmes thalamocorticaux (TC) sensorimoteur et associatifs/limbiques/cognitifs.
RÉSULTATS: Dans la condition contrôle, des fuseaux spontanés (intra-fréquence: 10-16 ondes/s) et des oscillations dans la bande de fréquence delta (1-4Hz) ont été enregistrés dans l'EEG cortical frontopariétal, dans des enregistrements extracellulaires thalamiques, dans des doubles enregistrements juxtacellulaires de neurones du noyau réticulaire thalamique (TRN) GABAergiques et TC glutamatergiques et dans des neurones TC enregistrés par dérivation intracellulaire. Les cellules TRN présentaient de façon rythmique de fortes rafales de potentiels d'action à haute fréquence (7 à 15 PAs à 200-700 Hz). Une seule administration de kétamine à faible dose a réduit de façon éphémère les fuseaux TC et les oscillations delta, amplifié les oscillations spontanées dans les bandes de fréquence gamma (30-80 Hz) et à haute fréquence (80-250 Hz), et a fait basculé le mode rafale d'émission de PAs des neurones TC et TRN vers le mode PA isolé. De plus, la kétamine a renforcé la connectivité TRN-TC dans la bande gamma. La clozapine, un antipsychotique atypique, prévient de façon systématique les effets de la kétamine sur les fuseaux, les oscillations TC delta, gamma et à haute fréquence.
CONCLUSION: Ces résultats soutiennent l'hypothèse selon laquelle un hypofonctionnement des récepteurs NMDA est impliqué dans la réduction des fuseaux de sommeil et des oscillations delta. La conversion soudaine causée par la kétamine des activités TC-TRN spontanées impliquerait, au moins, à la fois le système d'activation réticulaire ascendant et la voie corticothalamique.
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