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Journal articles
Genetic Evidence of a Precisely Tuned Dysregulation in the Hypoxia Signaling Pathway during Oncogenesis
Sophie Couvé
1, 2, 3
Charline Ladroue
2, 3
Elodie Laine
4, 1
Karène Mahtouk
2, 3
Justine Guégan
5
Sophie Gad
2, 3, 1
Hélène Le Jeune
2, 3
Marion Le Gentil
5
Grégory Nuel
6
William Kim
7
Bernard Lecomte
8
Jean-Christophe Pagès
9
Christine Collin
9
Françoise Lasne
10
Patrick Benusiglio
1, 11
Brigitte Bressac-de Paillerets
12, 1
Jean Feunteun
13
Vladimir Lazar
5
Anne-Paule Gimenez-Roqueplo
1, 14
Nathalie Mazure
15
Philippe Dessen
11
Luba Tchertanov
1
David Mole
16
William Kaelin
17
Peter Ratcliffe
16
Stéphane Richard
18
Betty Gardie
2, 19, *
*
Corresponding author
5
Plateforme de Génomique [Gustave Roussy]
AMMICa - Analyse moléculaire, modélisation et imagerie de la maladie cancéreuse
Sophie Couvé 1, 2, 3
Author
Charline Ladroue 2, 3
Author
Elodie Laine 4, 1
Author
Karène Mahtouk 2, 3
Author
Justine Guégan 5
Author
Sophie Gad 2, 3, 1
Author
Hélène Le Jeune 2, 3
Author
Marion Le Gentil 5
Author
Grégory Nuel 6
Author
William Y. Kim 7
Author
Bernard Lecomte 8
Author
Jean-Christophe Pagès 9
Author
Christine Collin 9
Author
Françoise Lasne 10
Author
Patrick R Benusiglio 1, 11
Author
Brigitte Bressac-de Paillerets 12, 1
Author
Jean Feunteun 13
Author
Vladimir Lazar 5
Author
Anne-Paule Gimenez-Roqueplo 1, 14
Author
Nathalie M Mazure 15
Author IdHAL : nathalie-mazure ORCID : https://orcid.org/0000-0003-1350-7161
Philippe Dessen 11
Author
Luba Tchertanov 1
Author IdHAL : tchertanov ORCID : https://orcid.org/0000-0001-6600-5494
David R. Mole 16
Author
William Kaelin 17
Author
1
INC - Institut National du Cancer [Boulogne Billancourt] (52, avenue André Morizet 92513 Boulogne Billancourt Cedex - France)
2
EPHE - École pratique des hautes études (4-14 Rue Ferrus, 75014 Paris - France)
- PSL - Université Paris sciences et lettres (60 rue Mazarine 75006 Paris - France)
3
U753 - Cytokines et Immunologie des Tumeurs Humaines (Gustave Roussy. 114, rue Édouard-Vaillant 94805 Villejuif Cedex -France - France)
- UP11 - Université Paris-Sud - Paris 11 (Bâtiment 300 - 91405 Orsay cedex - France)
- IGR - Institut Gustave Roussy : U753 (114, rue Édouard-Vaillant 94805 Villejuif Cedex -France - France)
- INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale : U753 (101, rue de Tolbiac, 75013 Paris - France)
4
LCQB - Biologie Computationnelle et Quantitative = Laboratory of Computational and Quantitative Biology (Biologie Computationnelle et Quantitative UMR 7238 CNRS-Université Pierre et Marie Curie Site des Cordeliers Bât. A - 4ème étage, 15, Rue de l'Ecole de Médecine 75006 Paris, France - France)
- UPMC - Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (4 place Jussieu - 75005 Paris - France)
- IBPS - Institut de Biologie Paris Seine (Quai Saint-Bernard
75252 PARIS CEDEX 05 - France)
- UPMC - Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (4 place Jussieu - 75005 Paris - France)
- INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (101, rue de Tolbiac, 75013 Paris - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : FR 3631 (France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : UMR7238 (France)
5
Plateforme de Génomique [Gustave Roussy] (114 rue Edouard Vaillant 94805 Villejuif - France)
- AMMICa - Analyse moléculaire, modélisation et imagerie de la maladie cancéreuse (Gustave-Roussy
114, rue Édouard Vaillant
94805 Villejuif - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : UMS3655 (France)
- UP11 - Université Paris-Sud - Paris 11 (Bâtiment 300 - 91405 Orsay cedex - France)
- IGR - Institut Gustave Roussy (114, rue Édouard-Vaillant 94805 Villejuif Cedex -France - France)
- INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale : US23 (101, rue de Tolbiac, 75013 Paris - France)
6
MAP5 - UMR 8145 - Mathématiques Appliquées Paris 5 (UFR Mathématiques et Informatique,
45 rue des Saints-Pères
75270 PARIS CEDEX 06 - France)
- UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5 : UMR 8145 (12, rue de l'École de Médecine - 75270 Paris cedex 06 - France)
- INSMI - Institut National des Sciences Mathématiques et de leurs Interactions : UMR 8145 (CNRS - Campus Gérard Mégie - 3 rue Michel Ange - 75794 Paris cedex 16 - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : UMR 8145 (France)
7
UNC Lineberger - Lineberger Comprehensive Cancer Center (United States)
- UNC - University of North Carolina [Chapel Hill] (250 East Franklin Street, Chapel Hill, NC, - United States)
- UNC - University of North Carolina System (United States)
8
Médecine générale (Couvin - Belgium)
9
Virus, pseudo-virus: Morphogénèse et Antigénicité (faculté de Médecine, 10 boulevard Tonnellé 37032 Tours - France)
- Université de Tours (60 rue du Plat d'Étain, 37020 Tours cedex 1 - France)
- EA3856 (France)
11
IGR - Institut Gustave Roussy (114, rue Édouard-Vaillant 94805 Villejuif Cedex -France - France)
12
Onco-génétique (Gustave Roussy. 114, rue Édouard-Vaillant 94805 Villejuif Cedex -France - France)
- Département de médecine oncologique [Gustave Roussy] (Gustave Roussy. 114, rue Édouard-Vaillant 94805 Villejuif Cedex -France - France)
- IGR - Institut Gustave Roussy (114, rue Édouard-Vaillant 94805 Villejuif Cedex -France - France)
13
UMR 8200 - Stabilité Génétique et Oncogenèse (Institut Gustave Roussy PR2 114, Rue Edouard Vaillant 94805 VILLEJUIF - France)
- UP11 - Université Paris-Sud - Paris 11 (Bâtiment 300 - 91405 Orsay cedex - France)
- IGR - Institut Gustave Roussy (114, rue Édouard-Vaillant 94805 Villejuif Cedex -France - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : UMR8200 (France)
14
Angiogenesis Imaging UMR970 (France)
- INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (101, rue de Tolbiac, 75013 Paris - France)
15
IRCAN - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement (Faculté de médecine, 28 avenue de Valombrose 06107 Nice Cedex 2 - France)
- UNS - Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (Parc Valrose - BP 2135 - 06103 Nice cedex 2 - France)
- COMUE UCA - COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (Parc Valrose, 28 avenue Valrose 06108 Nice Cedex 2 - France)
- INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale : U1081 (101, rue de Tolbiac, 75013 Paris - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : UMR7284 (France)
- UCA - Université Côte d'Azur (Parc Valrose, 28 avenue Valrose 06108 Nice Cedex 2 - France)
16
Henry Wellcome Building for Molecular Physiology (United Kingdom)
- University of Oxford [Oxford] (Wellington Square, Oxford OX1 2JD - United Kingdom)
17
HHMI - Howard Hughes Medical Institute (United States)
19
CRCNA - Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers (France)
- CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (4 rue Larrey - 49933 Angers cedex 9 - France)
- Hôtel-Dieu de Nantes (France)
- INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale : U892 (101, rue de Tolbiac, 75013 Paris - France)
- Hôpital Laennec (France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : UMR6299 (France)
- Faculté de Médecine d'Angers (Rue Haute de Reculée 49045 Angers - France)
- CHU Nantes - Centre hospitalier universitaire de Nantes (1 Place Alexis-Ricordeau, 44000 Nantes - France)
Abstract : The classic model of tumor suppression implies that malignant transformation requires full "two-hit"
inactivation of a tumor-suppressor gene. However, more recent work in mice has led to the proposal of a
"continuum" model that involves more fluid concepts such as gene dosage-sensitivity and tissue specificity.
Mutations in the tumor-suppressor gene von Hippel-Lindau (VHL) are associated with a complex spectrum of
conditions. Homozygotes or compound heterozygotes for the R200W germline mutation in VHL have Chuvash
polycythemia, whereas heterozygous carriers are free of disease. Individuals with classic, heterozygous VHL
mutations have VHL disease and are at high risk of multiple tumors (e.g., CNS hemangioblastomas, pheochromocytoma,
and renal cell carcinoma). We report here an atypical family bearing two VHL gene mutations in cis
(R200W and R161Q), together with phenotypic analysis, structural modeling, functional, and transcriptomic
studies of these mutants in comparison with classical mutants involved in the different VHL phenotypes. We
demonstrate that the complex pattern of disease manifestations observed in VHL syndrome is perfectly
correlated with a gradient of VHL protein (pVHL) dysfunction in hypoxia signaling pathways. Thus, by studying
naturally occurring familial mutations, our work validates in humans the "continuum" model of tumor
suppression.
Document type :
Journal articles
Domain :
Complete list of metadata
https://www.hal.inserm.fr/inserm-01401701
Contributor : Elizabeth Bernardo <>
Submitted on : Wednesday, November 23, 2016 - 4:41:49 PM
Last modification on : Friday, July 30, 2021 - 3:16:38 AM
Long-term archiving on: : Tuesday, March 21, 2017 - 2:46:46 AM
Contributor : Elizabeth Bernardo <>
Submitted on : Wednesday, November 23, 2016 - 4:41:49 PM
Last modification on : Friday, July 30, 2021 - 3:16:38 AM
Long-term archiving on: : Tuesday, March 21, 2017 - 2:46:46 AM
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Identifiers
- HAL Id : inserm-01401701, version 1
- DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-14-1161
- PUBMED : 25371412
Collections
INSERM | CNRS | UNICE | EPHE | UPMC | LCQB | MAP5 | FNCLCC | UNIV-PARIS5 | USPC | LCQB-AG | IBPS | IGR | UNIV-COTEDAZUR | UNIV-TOURS | UNAM | SORBONNE-UNIVERSITE | SU-SCIENCES | UNIV-PARIS | UP-SCIENCES | PSL | SU-TI | CRCNA
Citation
Sophie Couvé, Charline Ladroue, Elodie Laine, Karène Mahtouk, Justine Guégan, et al.. Genetic Evidence of a Precisely Tuned Dysregulation in the Hypoxia Signaling Pathway during Oncogenesis. Cancer Research, American Association for Cancer Research, 2014, 74 ((22)), pp.6554-64. ⟨10.1158/0008-5472.CAN-14-1161⟩. ⟨inserm-01401701⟩
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