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Journal Articles Breast Cancer Research Year : 2011

Exploring the link between MORF4L1 and risk of breast cancer.

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Helena Aguilar
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Sheila Seal
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Anthony Renwick
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Nazneen Rahman
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Julia Kühl
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Kornelia Neveling
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Detlev Schindler
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Douglas Easton
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Susan Peock
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Margaret Cook
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Clare Oliver
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Debra Frost
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D Gareth Evans
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Fiona Lalloo
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Rosalind Eeles
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Louise Izatt
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Carol Chu
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Kai-Ren Ong
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Jackie Cook
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Fiona Douglas
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Shirley Hodgson
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Carole Brewer
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Patrick Morrison
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Siranoush Manoukian
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Bernard Peissel
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Daniela Zaffaroni
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Gaia Roversi
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Monica Barile
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Alessandra Viel
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Laura Ottini
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Antonella Savarese
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Loris Bernard
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Sue Healey
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Xiaoqing Chen
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Jonathan Beesley
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Matti Rookus
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Senno Verhoef
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Madeleine Tilanus-Linthorst
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Maaike Vreeswijk
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Christi Asperen
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Danielle Bodmer
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Margreet Ausems
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Theo van Os
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Marinus Blok
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Hanne Meijers-Heijboer
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Frans Hogervorst
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David E. Goldgar
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Saundra Buys
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Esther John
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Mary Daly
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Katja Harbst
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Åke Borg
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Johanna Rantala
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Gisela Barbany-Bustinza
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Hans Ehrencrona
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Roni Milgrom
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Susan Domchek
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Zachary Fredericksen
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Daniel Cuadras
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Friederike Pientka
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Reinhard Depping
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Trinidad Caldés
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Ana Osorio
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Javier Benítez
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Juan Bueren
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Tuomas Heikkinen
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Heli Nevanlinna
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Ute Hamann
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Diana Torres
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Maria Adelaide Caligo
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Laurent Castera
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Antoine de Pauw
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Yves-Jean Bignon
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Philippe Vennin
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Sandra Fert Ferrer
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Isabelle Mortemousque
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Lesley Mcguffog
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Antonis Antoniou
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Abstract

ABSTRACT: INTRODUCTION: Proteins encoded by Fanconi anemia (FA) and/or breast cancer (BrCa) susceptibility genes cooperate in a common DNA damage repair signaling pathway. To gain deeper insight into this pathway and its influence on cancer risk, we searched for novel components through protein physical interaction screens. METHODS: Protein physical interactions were screened using the yeast two-hybrid system. Co-affinity purifications and endogenous co-immunoprecipitation assays were performed to corroborate interactions. Biochemical and functional assays in human, mouse and Caenorhabditis elegans models were carried out to characterize pathway components. Thirteen FANCD2-monoubiquitinylation-positive FA cell lines excluded for genetic defects in the downstream pathway components and 300 familial BrCa patients negative for BRCA1/2 mutations were analyzed for genetic mutations. Common genetic variants were genotyped in 9,573 BRCA1/2 mutation carriers for associations with BrCa risk. RESULTS: A previously identified co-purifying protein with PALB2 was identified, MRG15 (MORF4L1 gene). Results in human, mouse and C. elegans models delineate molecular and functional relationships with BRCA2, PALB2, RAD51 and RPA1 that suggest a role for MRG15 in the repair of DNA double-strand breaks. Mrg15-deficient murine embryonic fibroblasts showed moderate sensitivity to γ-irradiation relative to controls and reduced formation of Rad51 nuclear foci. Examination of mutants of MRG15 and BRCA2 C. elegans orthologs revealed phenocopy by accumulation of RPA-1 (human RPA1) nuclear foci and aberrant chromosomal compactions in meiotic cells. However, no alterations or mutations were identified for MRG15/MORF4L1 in unclassified FA patients and BrCa familial cases. Finally, no significant associations between common MORF4L1 variants and BrCa risk for BRCA1 or BRCA2 mutation carriers were identified: rs7164529, Ptrend = 0.45 and 0.05, P2df = 0.51 and 0.14, respectively; and rs10519219, Ptrend = 0.92 and 0.72, P2df = 0.76 and 0.07, respectively. CONCLUSIONS: While the present study expands on the role of MRG15 in the control of genomic stability, weak associations cannot be ruled out for potential low-penetrance variants at MORF4L1 and BrCa risk among BRCA2 mutation carriers.
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inserm-00622815 , version 1 (12-09-2011)

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Cite

Griselda Martrat, Christopher Maxwell, Emiko Tominaga, Montserrat Porta-De-La-Riva, Núria Bonifaci, et al.. Exploring the link between MORF4L1 and risk of breast cancer.. Breast Cancer Research, 2011, 13 (2), pp.R40. ⟨10.1186/bcr2862⟩. ⟨inserm-00622815⟩
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