Meta-analysis of SHANK Mutations in Autism Spectrum Disorders: A Gradient of Severity in Cognitive Impairments. - Genetics of Autism Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue PLoS Genetics Année : 2014

Meta-analysis of SHANK Mutations in Autism Spectrum Disorders: A Gradient of Severity in Cognitive Impairments.

1 GHFC (UMR_3571 / U-Pasteur_1) - Génétique humaine et fonctions cognitives - Human Genetics and Cognitive Functions
2 CNRS - UMR3571 - Gènes, Synapses et Cognition
3 CRICM - Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière
4 Service de Biochimie
5 Laboratoire de diagnotic moléculaire
6 Service de génétique médicale
7 Service de Psychiatrie de l'Enfant et de l'Adolescent
8 Departments of Psychiatry, Genetics and Genomic Sciences
9 Program in Genetics and Genomic Biology
10 LSCP - Laboratoire de sciences cognitives et psycholinguistique
11 Fondation FondaMental [Créteil]
12 Department of Clinical Sciences
13 Gillberg Neuropsychiatry Centre [Göteborg, Sueden]
14 Department of Molecular Human Genetics
15 The Wellcome Trust Centre for Human Genetics [Oxford]
16 Department of Pharmacy and Biotechnology
17 UREN - Unité de Recherche en Epidémiologie Nutritionnelle
18 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
19 CHU Trousseau [APHP]
20 Département de génétique et procréation
21 Unité Pédopsychiatrique et Neuropédiatrique de Diagnostic et d'Evaluation des Troubles Envahissants du Développement
22 Service de Génétique Médicale [CHU Clermont-Ferrand]
23 Département de Génétique Chromosomique
24 Laboratoire de Cytogénétique
25 IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron [Pôle Chimie Balard]
26 PhyMedExp - Physiologie & médecine expérimentale du Cœur et des Muscles [U 1046]
27 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
28 BNMI - Biologie Neurovasculaire et Mitochondriale Intégrée
29 Service de Biochimie et Génétique
30 Génotypage des Eucaryotes (Plate-Forme)
31 CNG - Centre National de Génotypage
32 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
33 Département de génétique
34 Institut for Anatomy and Cell Biology
35 Foundation for Autism Research
36 Center of Excellence in Neuroscience
37 NPS - Neuroscience Paris Seine
38 IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
39 Service de psychiatrie
40 Institute of Child Health
Anne Polge
  • Fonction : Auteur
Marc Délépine
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 919144
Catalina Betancur

Résumé

SHANK genes code for scaffold proteins located at the post-synaptic density of glutamatergic synapses. In neurons, SHANK2 and SHANK3 have a positive effect on the induction and maturation of dendritic spines, whereas SHANK1 induces the enlargement of spine heads. Mutations in SHANK genes have been associated with autism spectrum disorders (ASD), but their prevalence and clinical relevance remain to be determined. Here, we performed a new screen and a meta-analysis of SHANK copy-number and coding-sequence variants in ASD. Copy-number variants were analyzed in 5,657 patients and 19,163 controls, coding-sequence variants were ascertained in 760 to 2,147 patients and 492 to 1,090 controls (depending on the gene), and, individuals carrying de novo or truncating SHANK mutations underwent an extensive clinical investigation. Copy-number variants and truncating mutations in SHANK genes were present in ∼1% of patients with ASD: mutations in SHANK1 were rare (0.04%) and present in males with normal IQ and autism; mutations in SHANK2 were present in 0.17% of patients with ASD and mild intellectual disability; mutations in SHANK3 were present in 0.69% of patients with ASD and up to 2.12% of the cases with moderate to profound intellectual disability. In summary, mutations of the SHANK genes were detected in the whole spectrum of autism with a gradient of severity in cognitive impairment. Given the rare frequency of SHANK1 and SHANK2 deleterious mutations, the clinical relevance of these genes remains to be ascertained. In contrast, the frequency and the penetrance of SHANK3 mutations in individuals with ASD and intellectual disability-more than 1 in 50-warrant its consideration for mutation screening in clinical practice.

Domaines

Génétique
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inserm-01061498 , version 1 (06-09-2014)

Identifiants

Citer

Claire S. Leblond, Caroline Nava, Anne Polge, Julie Gauthier, Guillaume Huguet, et al.. Meta-analysis of SHANK Mutations in Autism Spectrum Disorders: A Gradient of Severity in Cognitive Impairments.. PLoS Genetics, 2014, 10 (9), pp.e1004580. ⟨10.1371/journal.pgen.1004580⟩. ⟨inserm-01061498⟩
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