Analogues et dérivés inédits des benzo[c]phénanthridines antitumorales. Synthèse et étude biologique - UNICANCER Accéder directement au contenu
Thèse Année : 1993

preparation of some analogs of the antitumor benzo[c]phenanthridine alcaloids. Synthesis and biological study

Analogues et dérivés inédits des benzo[c]phénanthridines antitumorales. Synthèse et étude biologique

Résumé

The work presented deals with the preparation of some analogs of the antitumor benzo[c]phenanthridine alcaloids such as nitidine and fagaronine and bearing a dimethylaminoalkylamino side-chain on the carbon 6 of this tetracyclic ring system. The detailed synthetic work described in this report includes:
- The discovery of a new synthetic means to prepare alkoxylated-1-aminonaphtalenes from their corresponding 1-tetralones. From these amines, the generalization of a synthetic path to the 7,8,9,10-tetrahydrobenzo[c]phenanthridin-6(5H)-ones enabled us to prepare 16 benzo[c]phenanthridine derivatives mono or bis functionnalized.
- A study of Robinson's access to the benzo[c]phenanthridine was performed in order to prepare tetraoxygenated analogs. In the course of this study, we found conditions to prepare the previously unreported 2-aryl-1-naphthylamines from 2-aryl-1-tetraloneoximes using the Semmler-Wolff reaction. From these amines through the corresponding urethane, thermal cyclization gave benzo[c]phenanthridin-6(5H)-ones, readily transformed into the 6-chlorinated derivatives. Not only substitution gave the tetraoxygenated analogs, but this synthesis is actually a new access to this type of alcaloïd.
- Also, the condensation between 6-methoxy-1-tetralone, methylpropiolate and ammonia which yielded 8-methoxy-5,6-dihydrobenzo[h]quinolin-2(1H)-one enabled us to prepare four benzo[h]quinoline derivatives substituted with the above-mentionned amino side chain on carbon 2.
The results of cytotoxicity tests of all the compounds and antitumoral activity of some are given.
Le travail présenté concerne la préparation d'analogues des alcaloïdes antitumoraux de la famille des benzo[c]phénanthridines, tels la nitidine et la fagaronine, porteurs d'une chaîne diméthylaminoalkylamino en position 6 de ce système tétracyclique. Le travail de synthèse organique, décrit en détail dans le manuscrit, comporte notamment les points suivants :

- La découverte d'une nouvelle méthode de synthèse des alcoxy-1-aminonaphthalènes à partir des 1-tétralones correspondantes. A partir de ces amines, la généralisation d'une voie d'accès aux 7,8,9,10-tétrahydro benzo[c]phénanthridin-6(5H)-ones nous a permis de synthétiser 16 dérivés des benzo[c]phénanthridines mono ou bifonctionnalisées.
- Une étude de la voie d'accès aux benzo[c]phénanthridines selon Robinson a été réalisée pour préparer les analogues tétraoxygénés. A ce sujet, nous avons trouvé des conditions de préparation de 2-aryl-1-aminonaphthalènes, jamais décrites auparavant, à partir de 2-aryl-1-tétralone oximes utilisant la réaction de Semmler-Wolff. Au départ de ces amines nous avons pu préparer les uréthanes correspondants, dont la cyclisation thermique engendre les benzo[c]phénanthridin-6(5H)-ones, facilement transformées en dérivés 6-chlorés. Tandis que la substitution de ces derniers par les amines conduit aux analogues tétraoxygénés, cette synthèse correspond aussi, formellement, à une nouvelle voie d'accès aux alcaloïdes de cette famille.
- Par ailleurs, la condensation entre la 6-méthoxy-1-tétralone, le propiolate de méthyle et l'ammoniac qui conduit à la 8-méthoxy-5,6-dihydrobenzo[h]quinoléin-2(1H)-one a permis de préparer quatre dérivés du noyau benzo[h]quinoléine substitués en position 2 par les mêmes chaînes aminées que ci-dessus.
Les résultats des tests de cytotoxicité effectués pour l'ensemble des dérivés aminés, de même que l'activité antitumorale de certains d'entre eux, sont décrits.

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Dates et versions

tel-00175198 , version 1 (27-09-2007)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00175198 , version 1

Citer

Yves Louis Janin. Analogues et dérivés inédits des benzo[c]phénanthridines antitumorales. Synthèse et étude biologique. Autre. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 1993. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00175198⟩
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