Mécanismes cellulaires précoces impliqués dans la dysfonction diaphragmatique induite par la ventilation mécanique

Résumé : La ventilation mécanique(VM) est le premier traitement en réanimation du syndrome de détresse respiratoire aigüe permettant de maintenir une oxygénation tissulaire suffisante. Mais elle induit une atteinte de la fonction contractile des muscles respiratoires, principalement le diaphragme, augmentant ainsi la dépendance du patient vis à vis de son ventilateur. Cette pathologie musculaire acquise est appelée Dysfonction Diaphragmatique induite par la ventilation (VIDD). L’objectif de cette thèse est proposer, à partir d’un modèle murin de ventilation mécanique, les mécanismes physiopathologiques précoces impliqués dans cette dysfonction, afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans la prévention de cette pathologie musculaire.Nous avons montré en effet la présence, après 6 heures de ventilation mécanique chez la souris, d’un stress oxydant d’origine mitochondrial à la base d’une oxydation du récepteur à la ryanodine (RyR1), principal canal calcique impliqué dans le CEC. Nous avons également montré la présence au bout d’un temps de ventilation mécanique équivalent, d’une phosphorylation de ce même canal, du faite d’une activation de la voie des protéines kinase, secondaire à un stress adrénergique. Nous également avons démontré que ces deux modifications post traductionnelles du RyR1 devaient être nécessairement associées pour induire une atteinte fonctionnelle du canal avec fuite calcique dans le cytosol, du faite de la perte de liaison avec sa protéine stabilisatrice FKBP12. Dans ses travaux de thèse, nous montrons également, que ces anomalies de troubles de l’homéostasie calcique observée après 6 heures de ventilation mécanique, induisaient au bout de 12 heures de ventilation une activation secondaire de la protéolyse dépendante du calcium, associée à une atrophie. Ainsi ces résultats montrent l’intérêt de toutes thérapeutiques permettant de stabiliser la liaison entre le canal RyR1 et sa protéine FKBP12 dans la prévention de la VIDD. En effet, avons observé chez la souris, qu’un traitement anti oxydant spécifique de la mitochondrie (SS-31) ou qu’un traitement bétabloquant spécifique de la voie béta2 adrénergique (ICI-118551) ou qu’un traitement qui stabilise directement la liaison RyR1-FKBP12 (S107) permettaient de prévenir les troubles précoces de l’homéostasie calcique et l’apparition secondaire d’une protéolyse et d’une atrophie induite par la ventilation mécanique. Enfin, dans le dernier travail de ma thèse, je propose que la production de ROS mitochondriale, puisse être associée à un remodelage du réseau mitochondrial avec prépondérance d’un phénomène de fission des mitochondries. Ce remodelage, qui pourrait être considéré comme une adaptation de la mitochondrie du faite d’une rupture brutale de l’équilibre entre production et consommation d’énergie par la fibre musculaire. En effet, nous montrons qu’un inhibiteur de la fission mitochondriale (P110), qui bloque la liaison entre la protéine Drp1 et son récepteur, dans notre modèle animal de ventilation mécanique, pouvait prévenir l’apparition d’une VIDD. Ainsi dans la continuité de ses derniers travaux, afin de faire le lien entre fission mitochondriale et stress oxydant à la base des troubles de l’homéostasie calcique, j’espère montrer que ce traitement, au cours de la ventilation mécanique, limite la production de ROS mitochondriale, l’oxydation du canal RyR1, ainsi que la fuite calcique à travers le RyR1. Ces derniers travaux, mettraient en avant toute thérapeutique permettant de limiter les phénomènes de fission mitochondriale et ses conséquences dans la prévention de la VIDD.Mots clés : RyR, mitochondrie, dysfonction contractile, VIDD, stress oxydant
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Thèse
Médecine humaine et pathologie. Université Montpellier, 2016. Français. < NNT : 2016MONT4005 >
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Soumis le : lundi 11 septembre 2017 - 16:07:09
Dernière modification le : mardi 12 septembre 2017 - 10:34:52

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Haikel Dridi. Mécanismes cellulaires précoces impliqués dans la dysfonction diaphragmatique induite par la ventilation mécanique. Médecine humaine et pathologie. Université Montpellier, 2016. Français. < NNT : 2016MONT4005 >. <tel-01585539>

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