Prendre en compte le profil génétique des patients dans la pharmacocinétique : quelles méthodes en analyse de population ?

Résumé : La pharmacogénétique (PGt) étudie la part de la variabilité interindividuelle dans la réponse aux traitements expliquée par des variations génétiques. La PGt relie les génotypes de substitutions nucléotidiques à la variabilité pharmacocinétique (PK) d’un médicament. Dans l’objectif d’individualiser le traitement, des données génétiques sont collectées dans de nombreux essais cliniques. Il n’existe pas de consensus sur la méthodologie pour étudier l’effet de la génétique sur la PK, notamment lors du développement clinique de médicaments. Nous évaluons et comparons les méthodes d’analyse PGt dans les études PK en phases précoces du développement, afin de proposer des approches améliorant la détection des effets génétiques. Dans une première série de simulations basée sur un exemple réel, nous comparons différentes méthodes utilisées en PGt afin de détecter l’effet simulé de plusieurs variants génétiques : les méthodes pour estimer le phénotype PK (analyse non compartimentale et modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM)) ; les méthodes d’association (approche itérative et trois régressions pénalisées : régression ridge, Lasso et HyperLasso). Dans une seconde étude de simulation nous proposons des protocoles d’étude pour augmenter la puissance de détection des variants génétiques. Enfin nous évaluons par simulations dans une troisième étude une approche pour corriger la régression vers la moyenne des phénotypes PK estimés par MNLEM qui entraine une diminution de la puissance de détection des variants génétiques. À travers ces différentes études de simulations, nous proposons des recommandations pour les analyses PGt lors d’étude PK dans le développement du médicament.
Type de document :
Thèse
Sciences pharmaceutiques. Univeristé Denis Diderot Paris 7, 2016. Français
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Contributeur : Thu Thuy Nguyen <>
Soumis le : jeudi 5 mai 2016 - 17:48:07
Dernière modification le : lundi 4 décembre 2017 - 10:36:46
Document(s) archivé(s) le : mercredi 25 mai 2016 - 03:10:16

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Adrien Tessier. Prendre en compte le profil génétique des patients dans la pharmacocinétique : quelles méthodes en analyse de population ?. Sciences pharmaceutiques. Univeristé Denis Diderot Paris 7, 2016. Français. 〈tel-01312318〉

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